• Introducción a la fibrinolisis intrarterial

     

    "El manejo de pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica aguda debe ser realizado en unidades específicas de ictus y por un equipo multidisciplinario donde participan médicos de urgencia, neurólogos clínicos, neurorradiólogos diagnósticos e intervencionistas, neurocirujanos, neurointensivistas y médicos neurofisiatras" (Adams HP;2003).

    La administración intraarterial de agentes trombolíticos tiene un doble beneficio: el del efecto trombolítico mecánico de la introducción del propio catéter y en segundo lugar se puede obtener una mayor concentración local del fármaco, así como la posibilidad de ruptura mecánica para facilitar la trombolisis. Esto se traduce en un mayor porcentaje de recanalizaciones, el 66% en el ensayo PROACT II frente al 27-70% de la trombolisis endovenosa. Los mayores inconvenientes de la terapéutica intraarterial son la necesidad de contar con equipo de neurorradiología intervencionista y la demora adicional de 1,5 a 2 horas hasta el inicio del tratamiento.
       
    En el Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism (PROACT-I) se incluyeron 40 pacientes, 26 recibieron 6 mg de pro-uroquinasa recombinante (rpro-UK, 6 mg) y heparina no fraccionada (HNF, dosis 1.000 U/h) y 14 recibieron sólo HNF. Se observó una mayor recanalización, estadísticamente significativa, en los pacientes tratados con rpro-UK y una tendencia hacia una mejor situación funcional (Rankin 0-1) (Escala 1) (Ver Escala 1 jpg) y menor mortalidad.
     
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    Escala 1 jpg.jpg
    Escala de Rankin modificada

    En el PROACT-II se incluyeron 180 pacientes con los mismos criterios que en el PROACT-I; se emplearon dosis mayores de rpro-UK (9 mg) y menores de HNF (500 u/h). El porcentaje de recanalizaciones a las 2 h en el grupo tratado con rpro-UK y en el grupo tratado sólo con HNF fue del 66% y18%, respectivamente. La mortalidad fue similar en ambos grupos y el porcentaje de pacientes asintomáticos o levemente discapacitados a los 3 meses (Rankin 0-2) fue mayor en los pacientes tratados con rpro-UK, a pesar de que presentaron un mayor número (no significativo) de hemorragias intracraneales sintomáticas (A pesar de una mayor tasa de hemorragias intracraneales sintomáticas (10% vs 2%), la tasa de evolución favorable (escala de Rankin modificada (mRS) 0-2 a los 90 días) fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron prourokinasa que en quienes recibieron placebo (40 % vs 25%). Aunque las tasas de recanalización probablemente son más altas con trombolisis IA, el beneficio clínico se puede reducir por un retraso en la iniciación del procedimiento y por el tiempo necesario para la lisis química del coágulo

    Estos datos deberían ser replicados en otros estudios y la Food and Drug Administration(FDA) todavía no ha aceptado su uso.

    5-B FÁRMACOS UTILIZADOS EN FIBRINOLISIS INTRA ARTERIAL.

    La historia de la terapia trombolítica (Kenneth Ouriel;2004) comienza en el año 1933, cuando Tillet y Garner descubrieron que filtrados de caldo de cultivo de ciertas cepas de Streptococo hemolítico disolvían el cuagulo de fibrina (Tillett WS;1933). Los agentes trombolíticos utilizados en el tratamiento endovascular del ictus isquémico aumentan notablemente la tasa de recanalización, y su mecanismo de acción se basa en la activación directa o indirecta del plasminógeno, que es convertido en plasmina que actúa sobre la fibrina, produciéndose en consecuencia la lisis del trombo (Cuadro 7) (Ver Cuadro 7 jpg). Los activadores del plasminógeno varían en su estabilidad, vida media y su selectividad por la fibrina 
    De acuerdo a su aparición, se han clasificado en: (RG Nogueira;2009) 
    • Agentes de Primera Generación, entre ellos la Estreptoquinasa y la Uroquinasa
    • Agentes de Segunda Generación: Alteplasa (rt-PA)
    • Agentes de tercera generación: Reteplasa
    • Agentes de Nueva Generación: Desmoteplasa

     

    203
    Cuadro 7 jpg.JPG

     

    5-B-1 Agentes de Primera Generación
    Urokinasa
    El potencial fibrinolítico de la orina humana fue descrito por primera vez por Mac Farlane y Pilling en el año 1947 (Macfarlane RG;1947). La molécula activa fue extraida y aislada el el año 1952, y se llamó “Urokinasa” (Sobel GW;1952). Es el agente más usado, y es un activador endógeno del plasminógeno. La urokinasa es una enzima producida por los riñones, utilizándose cultivos de células renales humanas para producir esta sustancia. La urokinasa es un trombolítico parenteral indicado para la lisis de los émbolos en el infarto pulmonar y en los trombos de las arterias coronarias causantes de los infartos transmurales. La urokinasa también se utiliza en otros procesos tromboembólicos como la oclusión de la arteria central de la retina y en el ictus isquémico. Debido a que es un producto endógeno, las reacciones de hipersensibilidad son menos frecuentes. 
    Mecanismo de acción: La urokinasa ejerce su acción sobre el sistema fibrinolítico endógeno para convertir el plasminógeno en plasmina, rompiendo directamente el enlace arginina-valina en el plasminógeno. La plasmina degrada la fibrina y el fibrinógeno y también los factores procoagulantes V y VIII. La conversión del plasminógeno a plasmina tiene lugar no solo en la sangre sino también en el trombo. Los productos de degradación de la fibrina y del fibrinógeno ejercen un efecto anticoagulante clínicamente significativo, que se mantiene en la circulación durante unas 24 horas. Como resultado de la disminución de los niveles plasmáticos de fibrinógeno, la urokinasa también reduce la agregación plaquetaria y la viscosidad de la sangre. Tiene una vida media de 14 minutos.
     
    La administración conjunta de anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y AINES puede aumentar el porcentaje de hemorragia. Se puede administrar aspirina a dosis bajas sin aumentar las reacciones adversas. La medicación antineoplásica puede también producir una importante interacción cuando se administra conjuntamente a la Uroquinasa.
    Estreptoquinasa.
    Tiene una vida media de 16 a 90 minutos, y debido a que su ventana terapéutica muy estrecha y un alto porcentaje de hemorragia, no es utilizado actualmente.
     
    5-B-2. Agentes de Segunda Generación:
    Alteplasa (rt-PA )
    El activador de plasminógeno (tPA) fue originalmente desarrollado a mediados de los años 80 y es un agente fibrinolítico natural producido por las células endoteliales y está relacionado íntimamente en el balance “trombogénesis-trombolisis” intravascular. El rtPA se produjo también en las décadas de los ochenta, después de técnicas de clonación molecular para expresar el DNA del tPA humano (Rijken DC;1982) 
    Alteplasa (rtPA) tiene una vida media plasmática de 3,5 minutos y un alto grado de afinidad y especificidad de fibrina. La dosis de rtPA utilizada en el ictus cerebral ha oscilado entre 20 y 60 mg (Rejane C;2002). Las posibles desventajas de alteplasa incluyen su vida media relativamente corta y poca penetración a la matriz del coágulo debido a fuerte unión con la fibrina de superficie, lo que podría retrasar la recanalización y aumentar el riesgo de oclusión recurrente. Además, rtPA parece tener algunas propiedades neurotóxicas, incluyendo la activación de las metaloproteinasas, que puede producir un aumento en la permeabilidad de la barrera hemato encefálica que conduce a hemorragia y el edema y la ampliación de las corrientes de calcio a través del receptor N-metil D aspartato, que conduce a la citotoxicidad y muerte neuronal (Kaur J;2004).
     
    Prourokinase (r-prourokinase)
    Es la proenzima precursora de la urokinasa.Tiene una vida media plasmática de 7 minutos y especificidad alta para la fibrina. A pesar de los resultados favorables de la I-prourokinase en los ensayos Prolyse I y II en el Tromboembolismo cerebral agudo, la FDA no aprobó su uso en la terapéutica intra arterial del accidente cerebrovascular.(Furlan A;1999).

    5-B-3Agentes de Tercera Generación

     

    Reteplasa 
    Es una forma estructuralmente modificada del alteplasa, con una vida media más prolongada (15 -18 minutos). Además, no se une tal altamente a la fibrina; la reteplasa sin consolidar puede, teóricamente, penetrar mejor en el coágulo y, potencialmente, mejorar en la actividad fibrinolítica “in vivo”. Qureshi et al. ( Qureshi AI;2002) reportaron el uso de dosis bajas de reteplasa IA (<4 U), conjuntamente a trombólisis mecánica.
    La reteplasa es un agente trombolítico selectivo de la fibrina. La activación del plasminógeno por la reteplasa es estimulada en presencia de la fibrina y se produce a través del dominio kringle-2 8 (http://es.wikipedia.org/wiki/Dominio_Kringle). La reteplasa ejerce su acción sobre sistema fibrinolítico endógeno rompiendo el enlace entre la arginina y la valina para convertir el plasminógeno en plasmina. La plasmina degrada la fibrina y el fibrinógeno, así como los factores de coagulación V y VIII. A diferencia de lo que ocurre con la estreptokinasa y la urokinasa, la actividad de la reteplasa depende de la presencia de fibrina. En ausencia de esta, sólo pequeñas cantidades del plasminógeno son transformadas en fibrina. En presencia de un coágulo, la reteplasa penetra en el interior y activa al plasminógeno en el mismo, mientras que el activador tisular del plasminógeno se une a la matriz de fibrina y se acumula en la superficie del coágulo.
    Tenecteplasa 
    Es otra forma modificada de rtPA con una vida media más prolongada (17 minutos); se produce por un método conocido como “tecnología del ADN recombinante”: es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que le hace capaz de producirla. Tiene una mayor especificidad de fibrina, y una mayor resistencia que la del inhibidor-1 activador del plasminógeno. Los datos de ensayo clínico de tenecteplasa IV en el ictus isquémico agudo sugieren que el fármaco es seguro y prometedora.( Haley EC;2005).
     
    5-B-4 Nueva generación de agentes fibrinolíticos
    Existe una nueva generación de agentes fibrinolíticos, dentro de los cuales cabe destacar la Desmoteplasa. Están en etapa de ensayo.

     

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