• Clasificación de las trombofilias hereditarias

    INTRODUCCIÓN Existen diferentes situaciones que pueden desencadenar o contribuir a sufrir un ictus isquémico.  Estas circunstancias “protrombóticas” incluyen infecciones agudas, enfermedades inflamatorias e inmunológicas, tumores, deshidratación, traumatismos, utilización de fármacos (anticonceptivos orales...,) (Gillum LA, 2000), alteraciones en algunas de las proteínas de la coagulación (Fc VIII y factor tisular), déficit de proteínas anticoagulantes primarias o secundarias, y predisposiciones genéticas (mutaciones puntuales o polimorfismos) de las mismas.  Algunos de estos temas serán estudiados en otros apartados (ver índice). El presente capítulo se centra en los trastornos de la coagulación hereditarios y en el síndrome antifosfolípido.  TROMBOFILIAS HEREDITARIASLa relación de los trastornos de la coagulación primarios (trombofilias primarias) con el ictus es un tema controvertido y los estudios clínicos realizados no siempre llegan a las mismas conclusiones.  Se sabe que el Factor V Leiden (FVL), las mutaciones del gen de la protrombina, antitrombina, déficit de proteína C y S son habitualmente responsables de trombosis venosas, pero ocasionalmente pueden relacionarse con eventos isquémicos arteriales como los ictus. (Fields MC, 2005)  Se calcula que el 1-4% de los ictus isquémicos se relacionan con trombofilias (Furie K, 2004), siendo la frecuencia más alta en pacientes jóvenes. Dos variantes genéticas protrombóticas: la variante G20210A de la protrombina y la variante C677T de la metilentetrahidrofolato, así como mutaciones en el Factor XIII descritas recientemente, se han asociado más específicamente con el ictus isquémico en mujeres jóvenes. (Pezzini A, 2007, Pruisen MO, 2008). Además en este grupo, la agregación familiar de ictus isquémico es más frecuente (MacClellan LR, 2006) destacando la importancia del factor genético.  Un metaanálisis reciente (Kenet G, 2010) indica que las trombofilias son factores de riesgo para el ictus, especialmente en niños y pacientes jóvenes, pero subraya que el impacto en el riesgo de recurrencia del ictus aún está por determinar. Este hecho, asociado a la baja frecuencia de casos sintomáticos en la población general, la baja penetrancia en los portadores de las trombofilias más frecuentes y la ausencia de un tratamiento profiláctico crónico si se detecta una alteración, dificulta la elaboración de protocolos diagnósticos y el estudio del tratamiento óptimo. Además, desaconseja la realización de estudios de trombofilia en la población general que ha sufrido un ictus reservando su realización a un grupo determinado de pacientes.  Muchas de estas trombofilias son de transmisión autosómica dominante y se sabe que pueden afectar a diferentes genes. Las mutaciones más frecuentes afectan al Factor V (Factor V Leiden), al gen de la protrombina, antitrombina, proteína C y S.  Factor V Leiden Es la causa más frecuente de trombofilia hereditaria, ocurriendo en un 40-50% de los casos (Mateo J, 1997). Una única mutación puntual (la sustitución de adenina por guanina en la posición 1691) puede hacer que la molécula del factor V sea resistente a la inhibición por la proteína C activada (RPCA). La presencia de esta mutación del FV, llamado Factor V Leiden, favorece un estado de hipercoagulabilidad y de producción de tromboembolismos venosos. Esta probabilidad tromboembólica aumenta considerablemente (OR: 10.2) si se asocia al uso de anticonceptivos orales (Emmerich J, 2001).  La prevalencia del FVL entre pacientes con ictus y la población general es similar (7%) (Fields MC, 2005, Rees DC, 1995), pero es más prevalente en hombres mayores de 60 años con trombosis venosa. Los portadores homocigotos del FVL tienen una representación clínica desproporcionada respecto a la población general, pues tienen mayor riesgo trombótico.  La mayoría de los estudios casos-control no han podido demostrar que el Factor V Leiden sea un factor de riesgo independiente para el ictus isquémico en la población general, aunque en paciente fumadores, el FVL puede inducir trombosis arterial. El FVL también parece contribuir a la hipercoagulabilidad de un pequeño número de pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF).  La manifestación clínica más importante es la trombosis venosa profunda (TVP) con o sin embolismo pulmonar, pero el FVL también es factor de riesgo para trombosis venosas cerebrales, mesentéricas o portales. A pesar del riesgo de trombosis venosas, no hay evidencia de que ser heterocigoto para el FVL aumente la mortalidad (Heijmans BT, 1998). Es posible que el FVL esté relacionado también con algunos casos de abortos recurrentes espontáneos.  Mutaciones del gen de la Protrombina (PT)Una mutación puntual en el gen de la protrombina, la variante G20210A, se asocia con niveles elevados de protrombina. Esta mutación se encuentra en aproximadamente el 5% de los pacientes con ictus isquémicos. (Fields MC, 2001). Los niveles de la PT pueden estar elevados en la fase aguda del ictus, aunque no es un reactante de fase aguda, y pueden permanecer altos durante meses, pero en la actualidad, se desconocen las razones de este aumento (Gómez EB, 2002) y su significado clínico.  Bushnell y Goldstein realizaron un meta-análisis que muestra un discreto aumento de riesgo de ictus isquémico en los pacientes portadores de esta mutación, (OR de 1.4 con un intervalo de confianza del 95%: 1.03-1.9) pero hasta la fecha no se ha podido confirmar que esta variante sea un factor de riesgo independiente en los pacientes con ictus (Bushnell CD, 2002)  Proteínas C, S y Antitrombina (AT)Estas proteínas son importantes reguladores de la coagulación.La Antitrombina, también denominada previamente antitrombina III, es la mayor proteasa inhibitoria, con actividad sobre todo contra el factor X activado y es el inhibidor de trombina más común.  El déficit de AT se hereda con un patrón autosómico dominante con una penetrancia incompleta y su incidencia se estima entre el 1/2000 y 1/5000. Los eventos trombóticos son raros en la niñez, pero el riesgo de trombosis en un individuo afecto es del 65% entre los 15 y 30 años. El riesgo aumenta con condiciones que predisponen a la hipercoagulabilidad (cirugía mayor, embarazo…).  La AT tiene un papel muy importante en la anticoagulación con heparina ya que ésta ejerce su efecto anticoagulante a partir de un aumento de la actividad de la AT, por lo que la resistencia a la anticoagulación en un paciente debe hacer sospechar un déficit de AT. Sin embargo, la manifestación clínica más frecuente es la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar y más raramente la enfermedad de pequeños vasos arteriales.  La Proteína C (PC) se sintetiza en el hígado y se activa al unirse la trombina con la trombomodulina. Esta proteína C activada (PCA), inactiva los factores Va y VIIIa y en consecuencia, inhibe la trombosis al controlar la conversión de factor X a Xa y de la protrombina a trombina, también inhibe el inhibidor-1 del activador del plasminógeno. Los déficits de PC pueden ser debidos a alteración en la cantidad o en la función de la proteína. La Proteína S (PS) es un cofactor necesario para la expresión completa de la proteína C. Tanto la proteína C como la S son proteínas dependientes de la vitamina K.  Los déficits de estas proteínas no han podido establecerse como factor de riesgo aislado para el ictus isquémico. Sin embargo, deben sospecharse en pacientes (especialmente jóvenes) con trombosis venosa retiniana, fenómenos isquémicos postparto y embolismos cerebrales paradójicos. Determinadas condiciones, enfermedades y fármacos pueden ocasionar déficits adquiridos de estas proteínas (enfermedades hepáticas o renales, leucemia, carcinoma, CID, heparina, enfermedad inflamatoria intestinal..)  Sistema fibrinolíticoEn algunos pacientes, se ha visto una reducción de la actividad del sistema fibrinolítico endógeno hasta un mes después de un ictus: tanto el aumento de los niveles de PAI-1 como el aumento de la lipoproteína a (Lpa), un inhibidor natural de la fibrinólisis in vitro. Sin embargo, los estudios realizados tratando de identificar la relación de estos factores con el ictus en los pacientes portadores de alteraciones genéticas en este sistema. (Fields MC, 2005, Hindorff LA, 2002) hasta la fecha no son concluyentes y de hecho no hay claro consenso en realizar la determinación de la Lpa en el estudio de las trombofilias.  Factores plaquetariosCambios estructurales y funcionales plaquetarios genéticamente determinados, pueden conducir a alteraciones en la unión, adhesión y agregación plaquetaria predisponiendo a la trombofilia.  Se han identificado diferentes polimorfismos en las glicoproteínas de membrana pero ninguno se ha asociado de forma consistente con el aumento del riesgo de ictus. Algunos estudios en pacientes jóvenes han demostrado un aumento en la prevalencia de determinados polimorfismos en las glucoproteínas Ia, Ib, IIb y IIIa, especialmente con el alelo P1A2, en el ictus asociado al embolismo cardiaco, vasculopatía aterosclerótica y no aterosclerótica y otras alteraciones hematológicas.  HiperhomocistinemiaEl metabolismo de la homocisteína depende de factores nutricionales y genéticos. Las vitaminas relacionadas con la conversión de homocisteína en metionina u otros compuestos menos tóxicos, incluyen la vitamina B12, B6 y el ácido fólico que actúan como cofactores enzimáticos. Además de los déficits de estas vitaminas, la insuficiencia renal, el hipertiroidismo y algunos fármacos (metotrexate, teofilinas, fenitoína…) pueden producir hiperhomocistinemia.  La mutación genética más frecuente es la sustitución de C por T en el nucleótido 677 (C677T) de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que es una enzima relacionada con el metabolismo del fólico importante en la remetilación de la homocisteína. La acumulación de homocisteína parece dañar la pared de los vasos sanguíneos y ser éste el mecanismo relacionado con la producción de déficits isquémicos arteriales.

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