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Fecha publicación: 27-01-2013
Autor: Sagrario Manzano

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Tomado de freedigitalphotos.net

El conocimiento actual sobre los mecanismos patogénicos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) se basa principalmente en las variantes de elevada penetrancia de los genes que codifican la presenilina 1, presenilina 2 y la APP, que causan la EA de inicio juvenil. Sin embargo, la EA es fundamentalmente esporádica y de inicio tardío. Y su prevalencia se incrementa exponencialmente con la edad (>65 años).

El gen de la apolipoproteína E (APOE) supone hasta la fecha el gen de susceptibilidad más conocido por su implicación en la Enfermedad de Alzheimer (EA). En 1993 se descubrió que su variante alélica APOE4 presentaba una OR de 3 a 4.

Varios loci genómicos han sido identificados posteriormente en estudios de asociación genómica como factores de riesgo bajo para el desarrollo de la EA de inicio tardío. (CLU, PICALM, CR1, BIN 1, MS4A, CD2AP, CD33, EPHA1 y ABCA7).

Los avances en las técnicas de secuenciación han permitido el análisis del exoma completo así como del genoma. Estas técnicas tienen el potencial de identificar mutaciones raras en familias o pacientes en los cuales los análisis de ligamiento no pueden identificarlas.

El TREM2 codifica el triggering receptor expressed on myeloid cells 2 protein, se expresa en todo el SNC, aunque fundamentalmente en la sustancia blanca. Es un receptor innato del sistema inmune que se expresa en membranas de células mieloides—células dendríticas inmaduras, osteoclastos, macrófagos tisulares y microgía. TREM2 es un miembro de la familia de las inmunoglobulinas y actúa como receptor fagocítico de bacterias. Actúa reconociendo lipopolisacáridos aniónicos de la pared celular de la bacteria a través de la proteína adaptadora transmembrana denominada TYROBP (también llamada DAP12). La expresión de TREM2 correlaciona positivamente con la habilidad de la microglía para estimular la proliferación de CD4, así como la secreción de TNF y CCL2, aunque no de INF-γ en el espacio extracelular. TREM2 es esencial en el aclaramiento por parte de la microgía de los productos de degradación en un cerebro víctima de la neurodegeneración y/o inflamación. TREM2 se ha propuesto como sustrato proteolítico para la γ-secretasa, aunque el lugar exacto de clivado no se ha identificado.

En modelos transgénicos de ratón se ha observado que la expresión  de TREM2 incrementa en paralelo al incremento de los niveles corticales de βa-miloide. Por tanto se atribuye al TREM2 el ser una puerta de control de la respuesta de la microglia.

A nivel estadístico, los estudios realizados muestran una OR similar a la APOE4, como gen de susceptibilidad para la EA de inicio tardío. Sobre todo la variante, TREM2 [R47H] que codifica la proteína con una sustitución de una arginina por una histidina en el residuo 47, que es rara pero con una prevalencia alélica del 0.63% es Islandia. Tras el estudio realizado en Islandia, se ha logrado replicar en otros estudios poblacionales.

Volviendo nuestra mirada a la clínica, las mutaciones homocigotas con falta de función en TREM2, han sido asociadas previamente con una enfermedad autosomica recesiva. Se trata de un tipo de demencia de inicio precoz que se presenta con quistes óseos y fracturas secundarias, llamada osteodisplasia lipomembranosa poliquística con leucoencefalopatía esclerosante o Enfermedad de Nasu-Hakola. Acontece en torno a los 20 años y asocia trastornos psiquiátricos. La muerte sobreviene en la cuarta o quinta década de la vida. También se ha identificado en pacientes turcos, en los cuales el fenotipo clínico se asociaba a demencia fronto-temporal (DFT), con leucodistrofia pero sin clínica ósea.

Cada vez son más las enfermedades neurodegenerativas con este común denominador genético. Por ejemplo, los patientes con mutaciones que confieren una falta defunción en CSF1R, que codifica a colony-stimulating factor 1 receptor, presentan un síndrome cortico-basal llamado leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides. CSF1R es un receptor de la microglía que se une a CSF1 y que co-señaliza a través de TYROBP. De igual manera, los portadores heterocigotos de la mutación Q33X de TREM2 presentan un incremento del riesgo de desarrollar EA de inicio tardío y por tanto se postula un mecanismo similar. Aunque la mutación Q33X, supone la síntesis de una proteína truncada, es poco probable que confiera una falta de función en la proteína TREM2.

La reflexión final de este artículo sería que las técnicas de secuenciación completa del exoma son capaces de identificar, no sólo las causas más raras de este tipo de enfermedades (mendelianas), sino también  la variabilidad génica de baja frecuencia. Por tanto, el camino en el descubrimiento de la etiología de enfermedades neurogenerativas de inicio tardío tiene su punto de partida en la genética de las enfermedades complejas, y en concreto en el análisis del genoma.

BIBLIOGRAFÍA
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