• Anatomía y fisiología del sistema límbico en relación a la epilepsia

     

    El concepto de “lóbulo límbico” fue acuñado por Broca en 1878 en un intento de clasificar a las estructuras que rodeaban el pedúnculo cerebral y el sistema ventricular. Las estructuras incluidas por Broca en dicho lóbulo estaban compuestas en su mayoría por proyecciones olfatorias, formando parte por tanto del rinencefalo. En 1937 Papez publicó un artículo en el que apuntaba las bases teóricas de un circuito que constituía el sustrato de la respuesta emocional, y en el que se incluían diversas estructuras límbicas tales como el hipotálamo, el tálamo anterior, la corteza cingulada y el hipocampo. Posteriormente McLean amplío el modelo aportado por Papez, incluyendo en este sistema a la amígdala y a otras estructuras parahipocampales, e indicando de forma teórica y experimental que estas estructuras están relacionadas no sólo con la respuesta emocional, sino también con conductas de autopreservación. Actualmente a la amígdala cerebral se le concede un papel relevante en relación con el comportamiento emocional, mientras que el hipocampo juega un papel clave en la memoria. 
     
    Dentro de los trastornos epilépticos focales, los más frecuentemente observados son aquellos que tienen su origen en el lóbulo temporal (en concreto la epilepsia mesial del lóbulo temporal), encontrándose muy frecuentemente lesiones escleróticas en una o más estructuras mesiales o límibicas temporales. Dichas estructuras mesiales forman parte de un circuito olfatorio- neocortical, que incluye el hipocampo, la corteza entorrinal, perirrinal, y piriforme, y la amigdala. Las poblaciones celulares alojadas en dichas estructuras tienen propiedades tanto intrínsecas como locales de conexión con otras áreas, que cuando son suficientemente estimuladas propician la aparición de circuitos recurrentes de activación que desencadenan una importante actividad comicial. Debido a estas características y a sus amplias conexiones, las estructuras pertenecientes al sistema límbico pueden amplificar la actividad epiléptica y reclutar otras zonas alejadas del foco epiléptico, de forma que se produzca una distribución amplia del fenómeno comicial en el cerebro. Esto explicaría como un pequeño estímulo en una de estas áreas puede reproducir toda la clínica que presenta el paciente con crisis comiciales o como la resección quirúrgica de estas estructuras puede hacer desaparecer los fenómenos ictales en estos pacientes.
     

    El sistema límbico: estructura y función.

    El hipocampo.

    El hipocampo ha atraído el interés de la neurociencia por diferentes motivos. Entre otros, destaca ser el lugar donde asientan funciones muy importantes y características de la naturaleza humana, tales como la memoria o el aprendizaje. Se trata además de una zona que posee una gran plasticidad neuronal, se le ha relacionado con numerosas patologías tales como la enfermedad de Alzheimer y está ampliamente conectado con otras áreas cerebrales. Además, ha servido de modelo de circuito cerebral para el estudio del neocortex y sus neuronas se han establecido como paradigma de las neuronas características del SNC.

    Conexiones hipocampales locales.

    La formación hipocámpica de divide tradicionalmente en cuatro regiones celulares: el subículo, la región superior del asta de Amón (CA1), la región inferior del asta de Amón (CA3), y el giro dentado. Cada una de estas zonas tiene características celulares y conexiones propias les hace diferenciarse unas de otras. A su vez, cada una de las áreas mencionadas proyecta sobre la siguiente a través de un mecanismo excitador “trisináptico”. No obstante esta es una visión simplista de los circuitos intrahipocampales que tal vez no sea del todo realista (Amaral 1989), de tal forma que actualmente se conoce que el hipocampo constituye un complejo sistema de interconexiones en paralelo y en ambos sentidos (orto y antidrómico), involucrando no sólo a conexiones axonales sino también interneuronales. El neurotransmisor más frecuentemente relacionado con los circuitos intrahipocampales es el glutamato a través de receptores tanto NMDA como no- NMDA. Sin embargo no es el único, encontrándose interneuronas gabaérgicas dentro de los circuitos internos del hipocampo.

    Aferencias.

    La mayor parte de las aferencias corticales al hipocampo proceden de la capa II de la corteza entorrinal (CE), a través de fascículo angular y penetrando a través de giro dentado ipsilateral. Dichas aferencias se distribuyen ampliamente sobre las espinas dendríticas de las células granulares y las interneuronas dispuestas en los dos tercios externos de la capa molecular dentada. A su vez, las aferencias de la corteza entorrinal se dividen en dos, según tengan su origen en la zona medial o lateral de dicha corteza. Estas contactan respectivamente con el tercio medial o con el tercio externo de la capa molecular. Además existe una conexión directa entre la corteza entorrinal y el asta de Amón en sus regiones CA1 y CA3, denominada trayecto temporoamónico, que se origina en la capa III de la CE y es de naturaleza excitatoria a través de sinapsis glutamatérgicas. La función de esta vía no se conoce completamente, si bien parece constituir un mecanismo de control directo frecuencia- dependiente de la CE sobre las células piramidales del hipocampo.

    Por otra parte, existe un amplio número de conexiones subcorticales con el hipocampo, algunas de las cuales terminan en forma de patrones laminares específicos, mientras que otras lo hacen de una forma más difusa e inespecífica. Algunas de estas proyecciones son: 
    - La aferencia septohipocampal, procedente del núcleo septal medial y de la banda diagonal de Broca, contactando con el hipocampo a través de la fimbria/fornix. Esta vía aporta la gran mayoría de acetilcolina al hipocampo, tratándose de una proyección subcortical colinérgica hacia la corteza que se ha relacionado con tareas de aprendizaje y funciones cognitivas. Sin embrago, actualmente se sabe que también existen sinapsis gabaérgicas a este nivel (Amaral, 1985).
    - Las aferencias del sistema monoaminérgico troncoencefálico también tienen una amplía influencia sobre el hipocampo. Existen fibras noradrenérgicas que se originan a nivel del locus coeruleus; fibras serotoninérgicas que se originan a nivel de los núcleos del rafe, y fibras dopaminérgicas que se originan en los núcleos del troncoencéfalo y proyectan de forma difusa y ramificada sobre todas las regiones del hipocampo. Las terminaciones noradrenérgicas terminan principalmente a nivel de la región CA3, si bien se ha visto como existen células a lo largo de todo el hipocampo sensibles a la estimulación con norepinefrina. Se ha relacionado la vía noradrenérgica con la potenciación a largo plazo (LTP) en la región piramidal de CA3 y en el dentado. En contraste con esta actividad excitatoria, las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas tienen un efecto inhibitorio (hiperpolarización) en las neuronas piramidales del hipocampo, cuyo papel exacto se desconoce.

     

    Eferencias.

    La gran parte de eferencias hipocampales hacia la corteza se originan a nivel del subículo y CA1, y proyectan hacia capas inferiores de la corteza entorrinal. Estas proyecciones completan un circuito de “feed- back” entre la CE y el hipocampo. Además, fibras procedentes del subículo proyectan sobre la corteza perirrinal. Estudios anatómicos y fisiológicos demuestran que la región CA1 y el subículo emiten terminaciones axónicas sobre amplias regiones de la corteza prefrontal, incluyendo el área prelímbica, la corteza cingulada, la corteza orbitofrontal medial y regiones infralímbicas. Estas conexiones parecen estar en relación con funciones cognitivas. Además, las conexiones con la corteza prefrontal podrían estar en relación con los aspectos emocionales y viscerales del comportamiento.
    En cuanto a las eferencias subcorticales, las mejor estudiadas son los circuitos recíprocos entre el hipocampo (regiones CA1 y subículo) y los núcleos septales. También se producen conexiones desde el subículo hacía el núcleo “accumbens”, el tálamo (núcleos de la línea media), la amígdala y el hipotálamo (núcleos ventromedial y cuerpos mamilares). El papel de todas estas conexiones no está aún determinado. 
    Existe un circuito adicional que incluye al hipocampo, el eje hipotálamo- pituitario- adrenal, de tal forma que se ha visto como el receptor de esteroides adrenales se encuentra ampliamente presente en el hipocampo, lo que parece relacionado con el control de la secreción de CRH y ACTH. Las conexiones entre el hipocampo y el hipotálamo podrían estar por lo tanto relacionadas con la respuesta adrenérgica al estrés (Uni, 1989).

     

     Características regionales.

    Giro dentado.

    Es la principal zona de recepción de las aferencias corticales al hipocampo. Hasta hace poco tiempo se trataba de una zona de escaso interés para los epileptólogos, ya que se pensaba que tenía un umbral muy elevado para la actividad epiléptica (Lothman, 1994). Sin embargo, actualmente ha cobrado gran interés el estudio de esta zona cerebral ya que se ha visto que las células granulosas del giro dentado tienen una cierta resistencia al daño asociado a la actividad epiléptica. Además, los axones de estas células granulosas desarrollan un alto grado de plasticidad en los cerebros epilépticos (Cavazos, 1991); se producen cambios a nivel de los canales iónicos y las corrientes sinápticas de las células granulosas del giro dentado tras el “kindling” (Mody, 1988); y la activación máxima de esta región está asociada a la generalización de la actividad epiléptica a través del sistema límbico (Lothman, 1994). De esta forma, el giro dentado es conocido por algunos autores como el “guardián” de la excitabilidad del hipocampo (Heinemann, 1992). 

    Las células granulosas del hipocampo son atípicas entre otras cosas por presentar un recambio constante a lo largo de la vida, regulado en parte por los esteroides adrenales (Gould, 1992). Además tienen propiedades eléctricas que las hacen especialmente resistentes a la actividad epiléptica, ya que mantienen un potencial de membrana muy negativo en reposo.
    Junto a las células granulosas se encuentran el giro dentado las células musgosas. Este tipo de células recibe su mayor aferencia desde las células granulosas, y son especialmente vulnerables al daño celular, de tal forma que se ha postulado con que su muerte sería la responsable de la desinhibición de las células granulosas, ya que constituyen una fuente de activación tónica sobre las interneuronas inhibitorias (Sloviter, 1987). Las células musgosas reciben una corriente constante de potenciales excitatorios post- sinápticos (EPSPs) no mediados por receptores NMDA, procedentes de las células granulosas, lo cual requiere un mínimo efecto sumatorio para desencadenar un potencial de acción de descarga. Por ello, no sorprende el hecho de que las células musgosas tengan un umbral bajo para descargar brotes de potenciales de acción cuando se produce la sumación de varios EPSP (Buckmaster, 1993). Otro dato de interés de estas células musgosas es la ausencia en su medio interno de proteínas de unión al calcio, las cuales si están presentes en los otros tipos celulares, lo cual podría justificar su vulnerabilidad al daño celular, y el hecho de que la inyección de quelantes intracelulares de calcio tenga un efecto protector en estas células frente a niveles de tóxicos de excitación neuronal (Scharfman, 1989). 
    Juno a las células anteriormente mencionadas, en el giro dentado existe un gran número de interneuronas, la mayoría de ellas gabaérgicas, divididas en subpoblaciones neuronales con funciones propias en base al patrón de ramificación de su árbol dendrítico, la localización de su terminal axónico y el neurotransmisor empleado. Sin embargo, al estar toda la red de interneuronas interrelacionada entre si es difícil predecir el efecto de la activación de un grupo determinado de interneuronas. También existe un grado distinto de vulnerabilidad al daño excitotóxico entre las diferentes poblaciones interneuronales (Sloviter, 1989).

     

    CA3.

    Se compone de células piramidales gigantes junto con las interneuronas asociadas a ellas, recibiendo las aferencias procedentes de las células granulosas. A su vez, se divide en tres subregiones: CA3a, CA3b y CA3c (según se disponen respectivamente de distal a proximal con referencia al dentado). Toda la región en su conjunto (e incluyendo a CA2), se ha denominado funcionalmente como el “marcapasos” del hipocampo (Wong, 1978), de tal forma que es en esta región donde se localiza la mayoría de la actividad rítmica y síncrona asociada a la actividad epiléptica interictal. Este grado de actividad se debe a las características intrínsecas de las células piramidales de CA3 y su alto grado de colaterales excitatorias (Traub, 1991). En condiciones normales esta actividad exciatoria está regulada mediante una amplía red de conexiones interneuronales inhibitorias, de tal forma que aún pequeños descensos en esta regulación pueden provocar la aparición de salvas de actividad sincronizada procedente de CA3. 
    Las propiedades intrínsecas y sinápticas de las células piramidales de CA3 determinan su propensión a la actividad eléctrica característica de la epilepsia, de tal forma que se ha observado una predisposición a la producción de brotes de actividad síncrona en estas células relacionada a su vez con la presencia de un gran número de canales de calcio en la región proximal de sus dendritas (Fisher, 1990). Sin embargo, también se ha observado en estas células la existencia de un mecanismo de hiperpolarización posterior al brote de actividad eléctrica mediado por canales de calcio dependientes de potasio (Hotson, 1980), lo cual limita dicha actividad. Esto podría explicar la resistencia global de la región CA3 para participar en los fenómenos ictales, lo cual requiere una depolarización prolongada y un gran número de potenciales de acción consecutivos. 
    La patología epiléptica relacionada con CA3 es variada (Sloviter, 1994), de forma que por ejemplo la vecina zona CA2 se ha denominado la “región resistente” debido a que sus células son las únicas células piramidales de CA que sobreviven en la epilepsia del lóbulo temporal; mientras que las células de CA3 son especialmente vulnerables en algunas variantes de epilepsia del lóbulo temporal asociada a esclerosis mesial.

     

    CA1.

    La población de células piramidales de CA1 compone un grupo aparentemente homogéneo (Jensen, 1994) y, junto al subículo, constituye la principal vía de salida desde el hipocampo. Sus principales aferencias excitatorias provienen de CA3 a través de sinapsis glutamatérgicas, junto con un número menor de aferencias procedentes de la corteza entorrinal a través del sistema temporoamónico (cuyo papel específico se desconoce). También posee una regulación inhibitoria mediada por un amplio número de interneuronas (Lacaille, 1989), pero con una importancia mucho menor que en el caso de CA3 o del dentado. Por ello, estas células van a ser más sensibles al reclutamiento en los fenómenos epilépticos y al daño excitotóxico. Este escaso grado inhibitorio también explica la facilidad para inducir fenómenos de potenciación a largo plazo (LTP) en esta región, en comparación con otras áreas cerebrales (Kauer, 1988). Un hecho interesante es el escaso grado de interconexión presente en las células de CA1, lo cual hace basar su sincronización en la región CA3 (Thomson 1991). En condiciones normales la región CA1 no es epileptogénica en función de sus características intrínsecas y en relación a sus circuitos neuronales, sin embargo cuando se produce la activación y el reclutamiento de esta zona (p.e. por medio de CA3), sus mecanismos de control son insuficientes para prevenir el hecho de que la actividad epiléptica se apodere de esta región, de tal forma que en la esclerosis mesial temporal la zona CA1 es la región que muestra un mayor daño tisular. Sin embargo el papel de CA1 en la epilepsia del lóbulo temporal permanece sin aclarar, pudiendo ser bien el origen o perpetuando la actividad epiléptica. Al mismo tiempo, la zona CA1 ha sido objeto de numerosos estudios y análisis de fenómenos de plasticidad neuronal y potenciación/ depresión a largo plazo (LTP/LTD). 

    Estos estudios muestran como los potenciales excitatorios post- sinápticos en CA1 están mediados tanto por receptores NMDA como no- NMDA. En este caso, para que se inicie la LTP es necesario que se activen los receptores NMDA, si bien no es la única vía ya que se han observado formas de LTP mediadas por corrientes de calcio dependientes de voltaje (alto voltaje) (Grover, 1992).

     

    Subículo.

    Se trata la zona donde se originan la gran mayoría de circuitos de salida del hipocampo, recibiendo aferencias desde CA1 y emitiendo eferencias hipocampales a regiones corticales y subcorticales. Es interesante observar como en la esclerosis mesial del lóbulo temporal (MTS) se produce la destrucción casi completa de la vecina zona CA1, mientras que el subículo permanece prácticamente intacto (Babb, 1984), de forma que se considera esta región como la única responsable de la “proyección” de la actividad hipocampal anormal observada en los pacientes con MTS hacia otras áreas del cerebro. No obstante, se desconoce como el subículo recibe esta actividad en el contexto de una pérdida prácticamente total de CA1, y como la procesa y la modula para luego proyectarla sobre regiones de la corteza entorrinal, corteza prefrontal, tálamo, amígdala e hipotálamo.

     

     
    Corteza entorrinal.
    Se trata de una región estrechamente relacionada con el hipocampo, de forma que ambas participan de forma conjunta en la regulación de numerosas funciones, especialmente en las funciones relacionadas con la memoria declarativa (Zola- Morgan, 1993). Recibe un gran número de proyecciones procedentes del neocórtex y a su vez, junto con la corteza perirrinal, constituye la principal fuente de información cortical del hipocampo. Las proyecciones procedentes de la corteza orbitofrontal y e infralímbica hacia la corteza entorrinal (CE) están relacionadas con los circuitos de recompensa a estímulos y otras respuestas condicionadas (Carmichael, 1994). La corteza orbitofrontal proyecta sobre la corteza perirrinal previa conexión con la corteza insular. La corteza perirrinal a su vez se ha relacionado con patologías como la amnesia global transitoria (Zola- Morgan 1993) o con fenómenos de propagación de crisis epilépticas (McIntyre 1993). La CE también encuentra aferencias desde la corteza cingulada (Klingberg, 1994), cuya pérdida de función se ha relacionado con alteraciones en la memoria (Eichenbaum, 1983). Finalmente existe una amplia red de comunicación a y desde el hipocampo a través del subículo.
    La corteza entorrinal también recibe un amplio número de aferencias desde estructuras subcorticales, incluyendo una gran cantidad de vías procedentes de los bulbos olfatorios, la corteza olfatoria y la corteza piriforme (Haberly, 1985). También recibe proyecciones colinérgicas procedentes del septo medial, las cuales contribuyen a mantener el patrón de actividad theta del hipocampo relacionado con el almacenamiento de la memoria, a lo que podría contribuir la corteza entorrinal (Alonso, 1989). Otras aferencias proceden desde la amígdala, los núcleos del rafe, el locus coeruleus, el área reticular tegmental, el tálamo. 
    Por lo tanto, la CE recibe un gran número de aferencias desde estructuras corticales y subcorticales, y sus funciones se relacionan con el comportamiento, la memoria y el aprendizaje. 
    La corteza entorrinal está dividida en seis capas, al igual que otras zonas del isocortex cerebral, y la gran mayoría de conexiones eferentes hacia estructuras corticales y subcorticales constituyen sistemas recíprocos de interconexión con los centros y estructuras descritas anteriormente. Las eferencias normalmente parten de las capas profundas (IV- VI), mientras que las aferencias se distribuyen en las capas superiores (I- III). Los neurotransmisores presentes a nivel de la CE son principalmente el glutamato y el GABA. 
    Por otra parte, se ha observado en estudios experimentales como las propiedades intrínsecas y sinápticas de la corteza entorrinal contribuyen significativamente al desarrollo de las formas de epilepsia resistente a fármacos (Heinemann, 1993).

     

    Corteza perirrinal.

    El interés creciente sobre esta región se debe principalmente al hallazgo en estudios con primates de que lesiones en la corteza perirrinal reproducen síntomas característicos de la amnesia lobar temporal propia de los seres humanos (Zola- Morgan, 1993). Además se ha observado como esta región tiene una gran tendencia a la epileptogénesis en modelos experimentales, y que existe una breve latencia desde el inicio de la actividad hasta la expresión motora, lo que sugiere una íntima relación de esta corteza con áreas motoras corticales (McIntyre, 1993). 

    Esta zona se extiende desde el margen posterior de la corteza entorrinal hasta la corteza ínsular. Se encuentra ampliamente inervada desde regiones de la corteza frontal, temporal, parietal, occipital y piriforme (Suzuki, 1994). Del mismo modo recibe conexiones desde estructuras subcorticales a nivel de tálamo, núcleo lateral de la amígdala, claustro, núcleo endopiriforme y núcleos dorsales del rafe. Al igual que ocurría en el caso de la corteza entorrinal, la corteza perirrinal proyecta a estructuras corticales y suborticales de las que recibe aferencias, formando circuitos de retroalimentación, además de proyectar hacia el núcleo accumbens y la región basolateral de la amígdala. Especialmente interesantes son sus proyecciones hacia la corteza motora a nivel frontal, debido a las características mencionadas anteriormente (McIntyre 1996).

     

    Corteza piriforme y olfatoria.

     

    Continuando con la corteza entorrinal anteriormente y con la corteza perirrinal medialmente, se encuentra la corteza piriforme. A pesar de que en los seres humanos la función del sistema olfatorio tiene un papel más discreto que en otros animales, la activación del sistema olfatorio es capaz de generar recuerdos vívidos y perdurables que probablemente sean la base de las auras olfatorias características de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. 
    La estructura interna de la corteza piriforme se divide en tres capas, la capa plexiforme superficial (capa I), la densa capa celular somática o piramidal (capa II), y la capa celular polimorfa profunda (capa III). La mayoría de las células profundas no- piramidales parecen ser interneuronas inhibitorias responsables de la intensa inhibición recurrente presente en la corteza piriforme (Haberly, 1985). 
    La corteza piriforme recibe aferencias de los bulbos olfatorios, de los núcleos olfatorios anteriores, los núcleos del tracto olfatorio lateral, los núcleos corticales de la amígdala, la corteza insular, el área anterior de la amígdala, la sustancia innominata, el tálamo y el hipotálamo. También se encuentra ampliamente inervada por terminaciones dopaminégicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas procedentes de los núcleos troncoencefalicos. 
    En cuanto a las eferencias desde esta corteza, la gran mayoría de ellas se restringen a su propia red de conexión interna. No obstante, desde la corteza piriforme se proyecta hacía áreas corticales adyacentes, tales como la corteza perirrinal, insular y entorrinal, al mismo tiempo que hacia estructuras subcorticales como el hipotálamo lateral o el núcleo dorso- medial del tálamo (Haberly, 1978). 
    La importancia de la corteza piriforme en la génesis de la epilepsia se ha estudiado en diversos modelos animales, observándose entre otros hallazgos una gran sensibilidad ante agentes proconvulsivantes incluso en concentraciones picomolares, los cuales son capaces de generar una intensa y rápida actividad epiléptica en esta región cerebral (Piredda, 1985). Por otra parte, se ha observado una gran vulnerabilidad de la corteza piriforme frente a la actividad comicial, de tal forma que en varios modelos de estatus epiépticos se ha observado como es el área que primero sufre daños estructurales, los cuales son muy intensos en la mayoría de los casos (Olney, 1978).

     

    Amígdala.

    El complejo amigdalino tiene un papel fundamental en una amplia variedad de funciones superiores y comportamientos, tales como el miedo, la agresividad, el aprendizaje, la reproducción o la epilepsia (Gloor, 1992). Presenta una amplía red de conexiones con el hipotálamo, los sistemas sensoriales, la corteza, el estriado y el troncoencéfalo (de Olmos, 1985). 
    Se trata de un complejo formado por un grupo heterogéneo de núcleos, divididos de forma sencilla en el grupo olfatorio, el grupo centro- medial y el grupo basolateral (McDonald, 1992). 
    Recibe aferencias piriforme hacia el grupo olfatorio desde el bulbo olfatorio y la corteza; desde el hipocampo (CA1) y la corteza entorrinal; desde las regiones agranulares de la corteza insular; y desde el troncoencéfalo en forma de terminaciones serotoninérgicas, noradrenérgicas y dopaminérgicas (Fallon, 1981). También recibe proyecciones desde núcleos del tálamo e hipotálamo. Las eferencias desde este grupo de núcleos son en su mayoría recíprocas con los centros aferentes mencionados.
    El grupo centro- medial recibe a su vez proyecciones desde diversas regiones corticales tales como la corteza entorrinal, insular o piriforme, así como desde el subículo y el hipocampo (Ottersen, 1982). También se encuentra inervado por núcleos de hipotálamo y del tálamo, junto por terminaciones procedentes del tronco del encéfalo. El neurotransmisor mejor representado en el subgrupo medial de núcleos es el GABA, lo que podría explicar el hecho de que este grupo sea el que más lentamente responde a los fenómenos comiciales provocados experimentalmente (Le Gal, 1981). Por el contrario, en el subgrupo central de núcleos amigdalinos es donde tiene lugar la respuesta más rápida. 
    Finalmente, el grupo basolateral se distingue por su gran número de conexiones con regiones neocorticales, presentando un circuito recíproco de interconexiones entre la amígdala y dichas regiones, junto con una densa proyección hacia corteza somatosensorial y motora. 
    Parece ser que los fenómenos comiciales generados a nivel de la amígdala se asocian a un aumento de la sensibilidad de los receptores NMDA y no- NMDA glutamatérgicos, junto con una pérdida de la inhibición mediada por GABA.

     

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