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Fecha publicación: 25-02-2019
Autor: David A. Pérez Martínez

En los últimos años estamos viviendo una crisis profunda de los paradigmas fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer. Desde que Alois Alzheimer describiera las dos lesiones fundamentales hace más de 100 años (placas de amiloide y ovillos neurofibrilares) la investigación ha perseguido su eliminación con métodos más o menos sofisticados. Sin embargo, los esfuerzos en conseguir la reducción de las placas amiloides mediante terapias inmunológicas activas o pasivas y obtener beneficio clínico han sido infructuosos. El enésimo fracaso se publicó en la revista “New England Journal of Medicine” el año pasado con un editorial que subrayaba la necesidad de replantear la estrategia sobre el beta-amiloide como diana terapéutica.

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Bacterias

En esta etapa de crisis del paradigma fisiopatológico de la enfermedad han aparecido muchas hipótesis interesantes. Desde hace bastante tiempo conocemos la existencia de una relación epidemiológica entre el estado de la salud buco-dental y el riesgo de demencia (en especial la Enfermedad de Alzheimer). Ese riesgo se ha estimado en un reciente meta-análisis entre 1,5 y 3 veces mayor que la población sana sin patología buco-dental. En los últimos años, además, disponemos de evidencias que sugieren que la presencia de enfermedad periodontal asocia un peor pronóstico en la enfermedad de Alzheimer. Hasta 2 puntos de diferencia en el Mini-mental State Examination entre los sujetos con periodontitis y los que no la tienen para los 6 meses de seguimiento del estudio.


Se han planteado diversas hipótesis sobre cual podía ser la relación entre estas dos patologías. Por un lado, se ha sugerido que la presencia de una infección o inflamación crónica podría generar una situación de riesgo para desarrollar diversas enfermedades neurodegenerativas, aunque sin una lesión directa de la flora bucal. En cambio, otros autores abogarían por la posibilidad de una infección latente crónica del sistema nervioso, que generaría un ecosistema tóxico que desembocara en una muerte neuronal y los elementos histológicos observados en la Enfermedad de Alzheimer.


Siguiendo esta última hipótesis, en los últimos años se ha propuesto como principal sospechoso a la Porphyromona gingivalis (PGs), ya que parece ser el patógeno más agresivo y que genera una reacción inflamatoria más potente asociada a la enfermedad periodontal. Y la novedad en este campo ha aparecido en la revista Science Advance hace poco menos de un mes. Se trata de un estudio que analiza el genoma de PGs en líquido cefalorraquídeo y en muestras corticales de cerebros de pacientes con alzheimer. Por un lado detectan hasta en un 70% de las muestras (7/10 pacientes) de LCR genoma de la bacteria y en el 100% (3/3) de las muestras corticales. Además, desarrollan un modelo para poder explicar la fisiopatología de la enfermedad. La PGs genera una secretasa, la gingipaína, que tiene efecto neurotóxico. Esta sustancia parece generar una proteólisis de la proteína Tau y su degradación, que pudiera establecer un escenario propicio a su acumulación en forma de ovillos. Por otro lado, también demuestran que el beta-amiloide tiene un efecto protector anti-bacteriano. Este último hallazgo podría explicar varias cosas. La acumulación de beta-amiloide extracelular sería un subproducto de la respuesta inflamatoria crónica frente a la infección latente. Se comportaría como un biomarcador, pero no como un elemento causal de la enfermedad. Y eso encaja perfectamente con los hallazgos más recientes sobre el papel de la amiloidosis en el Alzheimer. Pero quizás el hallazgo más interesante está relacionado con el uso de un modelo murino para poder evaluar un posible tratamiento. En el dicho modelo, tras la inyección de gingipaína se produce muerte neuronal, pero si añaden un inhibidor de dicha proteasa las neuronas no mueren y se preservan...lo que abre la puerta a una futura terapia en un ensayo clínico.

Hasta aquí las buenas noticias, pero hay elementos que habrá que tomar con cautela. Se trata de un estudio con un número muy reducido de pacientes, solo 10 tienen muestras de líquido cefalorraquideo y se analizan el cerebro de solo 3 sujetos. Además, no parece que comparen sus resultados en el líquido cefalorraquideo con controles sanos, aunque sí lo hacen en las muestras directas de corteza cerebral. Y en esos análisis de la corteza observan que tanto los pacientes con Alzheimer como los controles sanos son positivos para el genoma de Porphyromonas gingivalis...lo que hace sugerir que puede también ser un contaminante o un hallazgo muy habitual en cualquier cerebro.  Finalmente, el estudio en modelos murinos abre la esperanza a una nueva terapia, pero en el Alzheimer han existido decenas (quizás centenas) de productos que parecían funcionar en ratones y nunca se han podido demostrar en humanos...


No obstante, la hipótesis infecciosa abre una nueva ventana de oportunidad para tratar la enfermedad de Alzheimer y nuevas dianas moleculares. En todo caso, los datos hasta este momento hay que tomarlos con la cautela necesaria para no generar falsas esperanzas.