• Trastornos neuropsiquiátricos: depresión

    En comparación con otras enfermedades el diagnóstico de depresión es común y es habitual encontrarlo en pacientes que padecen enfermedades crónicas y durante la recuperación de procesos agudos. Debe ser distinguida de la tristeza habitual y del duelo que forman parte de las emociones humanas como reacción a pérdidas o acontecimientos tristes, siendo la depresión un estado patológico y disfuncional.

    Según los criterios actuales, engloba un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por ánimo triste, anhedonia, alteraciones cognitivas, neurovegetativas y fisiológicas. A pesar de su asociación a una alta morbi-mortalidad, su etiología y fisiopatología no han sido definidas de forma precisa, y no existen hasta el momento marcadores diagnósticos específicos.

     

    EPIDEMIOLOGIA
    Existen varios tipos de episodios depresivos en función de su intensidad y curso: el trastorno depresivo mayor, que generalmente aparece de forma episódica, y el trastorno distímico, menos intenso y con curso crónico. El episodio depresivo mayor tiende a la recuperación completa, y puede darse de forma aislada en la vida de un sujeto. Sin embargo en general es una enfermedad con tendencia a la cronicidad y resulta más incapacitante que otras enfermedades médicas como la artritis o la diabetes (1) . La OMS describe que es la primera causa global de años de vida ajustados de incapacidad. Los costes asociados son muy elevados, por lo que se ha convertido en objeto de interés de las políticas de salud pública (2).

    A pesar de las repercusiones de la enfermedad se ha observado que una proporción importante de personas que en algún momento han padecido TDM no habían consultado nunca por esta sintomatología (3). Algunos factores sociodemográficos se asocian a una mayor probabilidad de búsqueda de tratamiento para la depresión: sexo femenino, mayor edad y educación, ser soltero, separado o viudo o estar desempleado.

    Varios estudios epidemiológicos han observado que la depresión parece ser más común en la última mitad del siglo XX, aunque esta afirmación es controvertida. La edad media de inicio parece establecerse a principios de la edad adulta, es más predominante en niveles socioeconómicos bajos (4).

    Uno de los hallazgos más repetidos es la mayor prevalencia de depresión en la mujer que en el hombre, existen diferentes hipótesis que intentan dar explicación a este fenómeno considerando factores biológicos, genéticos y psicosociales. De acuerdo con el DSM-IV –TR, el riesgo a lo largo de la vida para el desarrollo de la enfermedad en mujeres es del 25% y en hombre del 12%, la prevalencia en la comunidad es del 5-9% en mujeres y 2-3% en hombres. Se estima que aproximadamente el 9% de las mujeres y el 5% de los hombres han tenido depresión durante un periodo de un año (5). El 25% de los pacientes con depresión tiene un curso crónico de la enfermedad y se han objetivado un 40-71% de tasas de recaídas (6). No existen de momento marcadores genéticos o biológicos de vulnerabilidad para padecer fenómenos de recaídas. Un estudio prospectivo demostró que la probabilidad de permanecer bien después de un episodio disminuye a los 5 años. Y existe una diferencia significativa entre aquellos que tomaron tratamiento ISRS o estabilizadores del ánimo y aquellos que no y también se encontraron diferencias entre aquello que habían tenido menos de 3 episodios (7).


    ETIOPATOGENIA:
    Un modelo integrado que explique la etiopatogenia de la depresión, podría ser el modelo biopsicosocial, que resultaría de la integración de tres perspectivas diferentes, la biológica, la psicológica y la social.
    Los sistemas de neurotransmisión serotoninérgica, noradrenérgica, dopaminergica y peptidérgica están implicados en la depresión. La serotonina produce la inhibición o la activación de la neurotransmisión en el sistema nervioso central. Desde las neuronas de los núcleos dorsales y caudales del rafe se extienden numerosas proyecciones serotoninérgicas hacia áreas cerebrales asociadas a síntomas depresivos. Se ha observado disminución de los niveles de serotonina en el LCR de pacientes con depresión. El sistema noradrenérgico está también implicado en la depresión. El sistema dopaminérgico implica áreas cerebrales de las que depende el comportamiento y funciones fisiológicas alteradas en la depresión. La dopamina puede intervenir en la depresión sobretodo en la manía, ya que algunos agonistas dopaminérgicos se han asociado a la aparición de manía y los antagonistas son eficaces en su tratamiento.

    Se ha estudiado la relación existente entre la fisiología del eje hormonal y trastornos psiquiátricos. En la depresión parecen intervenir tanto el eje hipotálamo-hipofisario-suprarenal ,como el hipotálamo-hipofisario-gonadal y el hipotálamo-hipofisario-tiroideo. También el sistema inmunitario parece tener relación con los trastornos del estado de ánimo. Hay evidencia de que las personas con episodios depresivos mayores recurrentes tienen incrementada la liberación de cortisol, lo que a la larga se asocia a atrofias del hipocampo. Otros factores implicados en la depresión son los neurotróficos, habiéndose constatado una disminución de BDNF en los pacientes con depresiones recurrentes durante los episodios depresivos.

    Numerosos estudios de neuroimagen y anatomopatológicos, señalan alteraciones en diferentes estructuras como el cortex prefrontal lateral y en el cortex prefrontal medial que integra la información emocional y los procesos cognitivos. En pacientes con depresión se han observado áreas con aumento de tamaño como el cíngulo ventral (8); y otras como el córtex orbito-frontal, los ganglios basales y otras áreas de la corteza frontal, con disminución de su volumen (9).

    En pacientes con depresión se ha descrito un aumento de la actividad de la amígdala y disminuciones del volumen en el tálamo y ganglios basales. El mesencéfalo que se encuentra conectado con la amígdala y el hipocampo está también implicado en la fisiopatología de la depresión, siendo la diana de la mayoría de los fármacos antidepresivos.
    La genética es un tema de interés creciente, se han postulado muchos genes candidatos como el BDNF, NTRK2, c-AMP, CLOCK, ARNTL, NK1, NPY (10).
    Se han descrito diversos factores sociales que pueden influir en la depresión como el estado civil, aumentando la frecuencia del TDM en personas solteras, separada o divorciadas, la condición socioeconómica baja se asocia a esta enfermedad mental, acontecimiento estresantes (11).

     

    FORMAS CLINICAS
    A finales de los años 80 se establecieron los actuales sistemas de clasificación (CIE y DSM) ante la necesidad de crear un lenguaje común entre las distintas escuelas y se elaboraron siguiendo un modelo rigurosamente categorial. En los últimos años se han realizado cambios limitados en estos criterios, la clasificación actual se basa fundamentalmente en el DSM-IV y en el CIE-10.

    Distintas categorías de trastornos depresivos según DSM-IV:
    - Trastorno depresivo
    o T depresivo mayor, episodio único
    o T depresivo mayor, recidivante
    o T distímico
    - Trastorno bipolar
    - Trastorno del estado del ánimo debido a enfermedad médica
    - Trastorno del estado del ánimo inducido por sustancias
    - Trastorno adaptativo mixto con ansiedad y estado de ánimo depresivo

    El DSM-IV-TR distingue TDM de trastornos distímicos (estado de depresión de grado menor, que puede desarrollar una depresión Mayor), trastorno bipolar (que puede incluir periódicamente estados de depresión) y episodios de depresión (que pueden resultar de condiciones médicas o neurológicas


    CRITERIOS DSM-IV-TR DEL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR
    - Cinco o más de los siguientes síntomas (entre los que debe cumplirse los dos primeros) que representan un cambio respecto a la actividad previa , durante un periodo minimo de dos semanas . Uno de los síntomas debe ser el estado de ánimo depresivo, o la pérdida de interés o de la capacidad para el placer.
    o Estado de ánimo depresivo
    o Disminución del interés o la capacidad para el placer
    o Aumento o pérdida importante de peso
    o Insomnio o hipersomnia casi cada día
    o Agitación o enlentecimiento psicomotor casi cada día
    o Fátiga o pérdida de energía casi cada día
    o Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados
    o Disminución de la capacidad de pensar, concentrarse o indecisión, casi cada día
    o Pensamientos recurrentes de muerte , ideación suicida recurrente

    CRITERIOS DSM-IV-TR DEL TRASTORNO DISTIMICO
    - Estado de ánimo crónicamente depresivo la mayor parte del día la mayoría de los días, manifestado por el sujeto u observado por los demás , durante al menos dos años.
    - Mientras está deprimido presenta dos o más de los siguientes síntomas
    o Pérdida o aumento de apetito
    o Insomnio o hipersomnia
    o Falta de energía o fatiga
    o Baja autoestima
    o Dificultades para concentrarse o para tomar decisiones
    o Sentimientos de desesperanza

    CRITERIOS DSM-IV-TR DEL TRASTORNO ADAPTATIVO
    - Síntomas emocionales o conductuales en respuesta a un estreso identificable , en los tres mese siguientes al mismo
    - Los síntomas implican un malestar mayor de lo esperable y conllevan un deterioro laboral o social.
    - Subtipos: con estado de ánimo depresivo, con ansiedad, mixto con ansiedad y estado de ánimo depresivo, con trastorno del comportamiento, con alteración mixta de emociones y comportamiento

    CRITERIOS DSM-IV-TR DEL TRASTORNO BIPOLAR
    - Actualmente ( o el más reciente) en un episodio depresivo mayor
    - Previamente se ha presentado al menos un episodio maníaco o mixto
    - Los episodios afectivos en los dos criterio anteriores no se explican mejor por la presencia de un trastorno esquizoafectivo y no están superpuestos a una esquizofrena , un trastorno esquizofreniforme, un trastorno delirante o un trastorno psicótico no especificado.

     

    DEPRESION EN EL ANCIANO

    El diagnóstico en pacientes mayores es complicado y habitualmente se encuentra infradiagnósticado e infratratado. La frecuencia dependerá del contexto donde se evalúe. Las tasa más altas se observan en ingresos unidades de psiquiatría de Hospitales generales (50% del total de hospitalizaciones en población anciana), seguidas de ancianos con tratamientos somáticos, en tercer lugar estarían los ancianos que viven en residencias y finalmente los pacientes que viven en el domicilio.

    La estimación de prevalencia del T depresivo mayor en el anciano en el DSM-IV en adultos entre los 65-100 años en la comunidad se ha informado del 3% en el hombre y 4% en mujeres. (12). En el ámbito ambulatorio del 5-10% de los pacientes tienen TDM. En un estudio de pacientes en residencias se identificaron un 11% de pacientes como depresivos pero solo el 55% recibían tratamiento (13).
    Las consecuencias de la depresión en el paciente mayor implican una peor calidad de vida, mayores tasas de mortalidad y mayor riesgo de suicidio que en el resto de grupos por edad.

    Los síntomas de depresión en el anciano pueden constituir una prolongación de trastornos afectivos de fases anteriores de la vida o puede representar el inicio de síndromes psicopatológicos de inicio tardío. En este último caso es importante diferenciar entre la existencia de una reacción vivencial en el contexto socio-familiar, depresiones unipolares endógenas y que la depresión constituya una manifestación conductual de un proceso órganico de base como podría ser una demencia.

    Se ha asociado la depresión de inicio tardío a la presencia de mutación del gen MTHFR, a la presencia de síntomas psicóticos y a la presencia de más de dos factores de riesgo cardiovascular (14).
    La importancia de los FRCV en la depresión está en relación con la llamada depresión vascular (15) (16). Se ha observado que los FRCV son importantes predictores en la depresión de IT, estos pacientes presentan mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y presentan mayor riesgo de muerte tras infarto de miocardio (17) (18). Se ha observado que los síntomas depresivos pueden predecir futuros eventos coronarios en pacientes sanos (19). La importancia del conocimiento de estos hallazgos en la fisiopatología de la enfermedad tiene implicaciones en las medidas de prevención y atención al paciente (20).

    El anciano deprimido muestra una sintomatología inespecífica que en ocasiones dificulta el diagnóstico precoz. Generalmente presentan disforia y apatía. Es frecuente la aparición de ansiedad y agitación psicomotora. Son habituales las quejas en el área somática que pueden tener su máxima expresión en las formas depresivas psicóticas como el Sdr de Cottard. El anciano suele presentar insomnio e hiporexia y se asocia mayor resistencia y tendencia a la cronicidad.


    DEPRESION Y DETERIORO COGNITIVO
    Es posible que exista deterioro cognitivo en un cuadro depresivo diagnosticado, o aparecer sintomatología depresiva en un paciente con demencia establecida. Al inicio de los cuadros el diagnóstico es complicado.
    La depresión puede ser difícil de identificar en pacientes con demencia. Determinados síntomas como: la apatía, pérdida de apetito, pérdida de interés por el entorno, insomnio, inquietud, alteraciones de la memoria o alteraciones de la concentración; pueden pertenecer tanto a la esfera de la depresión primaria como a la demencia (21) .

    Los límites nosológicos no están claramente definidos. El DSM-III excluye específicamente del diagnóstico de TDM cuando es de origen orgánico, sin embargo el DSM-IV es consistente con que la depresión y la demencia pueden coexistir, de hecho muchos síntomas de depresión y demencia se superponen. Dada la dificultad para el diagnóstico de la depresión en la EA , se confeccionaron unos criterios diagnósticos específicos (22).

    La asociación demencia y depresión se pueden resumir en tres posibilidades clínicas: Demencia más episodio depresivo, Demencia primaria con apariencia de demencia (pseudodemencia) y Depresión que evoluciona a demencia

    El episodio depresivo menor es ligeramente superior al episodio depresivo mayor. Existen discrepancias en los diferentes estudios realizados que podrían explicarse por los diferentes instrumentos de valoración, las diferentes estrategias que se utilizan para el diagnóstico de la depresión, por la semejanza entre determinadas características clínicas de la depresión y la demencia. Se estima que la prevalencia de depresión en general en pacientes con EA es de aproximadamente 30-50% (23). En algunos estudios se ha observado un aumento de la prevalencia en relación a la severidad del deterioro cognitivo, sin embargo en otros estudios esta asociación no se ha encontrado (24).

    Cummings señala que el tipo de demencia con mayor prevalencia de síntomas depresivos es la demencia asociada a degeneración corticobasal, seguida de la demencia por cuerpos de Lewy y posteriormente otras con prevalencias ligeramente superiores a un tercio de los pacientes como es la EA, la demencia con Parkinson o la demencia frontotemporal (25).
    Debido al progresivo envejecimiento poblacional, la depresión en las demencias representa un problema de salud. Se ha observado que la coexistencia simultanea de ambos trastornos, implica una fuente adicional de incapacidad (26) .

    Respecto al tratamiento se puede afirmar que los antidepresivos consiguen mejorar tanto el estado de ánimo como los síntomas neurovegetativos asociados a los síndromes depresivos aunque esta eficacia disminuye si la enfermedad está en estadios avanzados.
    No se objetivan diferencias entre los tricíclicos y los ISRS en la efectividad antidepresiva, sin embargo los tricíclicos implican ciertas connotaciones adversas en el anciano como el efecto anticolinérgico, la cardiotoxicidad, la hipotensión ortostática, aumento de peso.


    TRATAMIENTO
    El tratamiento en todo tipo de depresiones el uso de fármacos antidepresivos puede resultar beneficioso, no obstante hay que valorar el riesgo-beneficio especialmente en pacientes con otras patologías y en pacientes ancianos. Una excepción es la depresión bipolar, por lo que es importante hacer una buena exploración sobre los antecedentes personales de episodios maníacos e hipomaníacos, y de la historia familiar del paciente. En los pacientes bipolares, antes de prescribir un antidepresivo es necesario administrar un fármaco aprobado como estabilizador del estado de ánimo.
    En los últimos años se han comercializado un gran número de fármacos dirigidos al tratamiento de la depresión que se pueden agrupar en 6 diferentes familias. Los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) , los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRSN) , los moduladores selectivos duales de los receptores de la noradrenalina y serotonina (NaSSA) , inhibidores de la recaptación noradrenérgica (IRN), inhibidores duales de la recaptación de la noradrenalina y dopamina (IRNaDa), Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que comprenden varios fármacos. Los nuevos antidepresivos en su conjunto han dado lugar a mejoras en la farmacoterapia de la depresión por su facilidad de uso, menos efectos secundarios y mayor seguridad en sobredosis (27).
    La combinación de tratamientos como ISRS con distintas psicoterapias breves parece costo-efectiva en el tratamiento de la distimia y la depresión menor aunque este hallazgo no se reproduce en otros estudios (28). La eficacia lumínica ha aportado resultados positivos en el trastorno de depresiones estacionales (29).


    Biológicos
    Psicofármacos antidepresivos
    - Tri y tetracíclicos: clorimipramina, imipramina, amitriptilina, desipramina, maprotilina
    - ISRS: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citaloprma, escitalopram
    - IRNS: reboxetina
    - IRD : bupropión
    - Antagonistas alfa 2NA y 5HT2: mirtazapina, mianserina
    - IMAO: irreversibles ( iproniacida), reversibles (moclobemida)
    - Receptores melatoninérgicos: agomelatina
    2.- Estabilizadores del humor
    - Sales de litio
    - Valproato
    - Quetiapina
    - Lamotrigina
    - Olanzapina
    - Carbamacepina
    3.-Terapia electroconvulsiva.
    4.-otras terapias: lumínica, estimulación magnética transcraneal…

    Psicoterapeúticos:
    1. Psicoterapia cognitiva
    2. Psicoterapia interpersonal
    3. Psicoterapia de resolución de conflictos
    4. Psicoterapia dinámica

     

    BIBLIOGRAFÍA

    (1) Wells KB, Stewart A, Hays RD, Burnam MA, Rogers W, Daniels M, Berry S, Greenfield S, Ware J. The functioning and well-being of depressed patients. Results from the Medical Outcomes Study. JAMA. 262[7], 914-919. 18-8-1989.
    Ref Type: Journal
    (2) Alonso J, Angermeyer MC, Bernert S, Bruffaerts R, Brugha TS, Bryson H, de GG, Graaf R, Demyttenaere K, Gasquet I, Haro JM, Katz SJ, Kessler RC, Kovess V, Lepine JP, Ormel J, Polidori G, Russo LJ, Vilagut G, Almansa J, Arbabzadeh-Bouchez S, Autonell J, Bernal M, Buist-Bouwman MA, Codony M, Domingo-Salvany A, Ferrer M, Joo SS, Martinez-Alonso M, Matschinger H, Mazzi F, Morgan Z, Morosini P, Palacin C, Romera B, Taub N, Vollebergh WA. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr.Scand.Suppl. [420], 21-27. 2004.
    Ref Type: Journal
    (3) Galbaud du FG, Newman SC, Boothroyd LJ, Bland RC. Treatment seeking for depression: role of depressive symptoms and comorbid psychiatric diagnoses. J.Affect.Disord. 52[1-3], 31-40. 1999.
    Ref Type: Journal
    (4) Spijker J, de GR, Bijl RV, Beekman AT, Ormel J, Nolen WA. Duration of major depressive episodes in the general population: results from The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Br.J.Psychiatry. 181, 208-213. 2002.
    Ref Type: Journal
    (5) Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch.Gen.Psychiatry. 62[6], 593-602. 2005.
    Ref Type: Journal
    (6) Warden D, Rush AJ, Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR. The STAR*D Project results: a comprehensive review of findings. Curr.Psychiatry Rep. 9[6], 449-459. 2007.
    Ref Type: Journal
    (7) Maj M, Veltro F, Pirozzi R, Lobrace S, Magliano L. Pattern of recurrence of illness after recovery from an episode of major depression: a prospective study. Am.J.Psychiatry. 149[6], 795-800. 1992.
    Ref Type: Journal
    (8) Drevets WC. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol.Psychiatry. 48[8], 813-829. 15-10-2000.
    Ref Type: Journal
    (9) Drevets WC. Orbitofrontal cortex function and structure in depression. Ann.N.Y.Acad.Sci. 1121, 499-527. 13-12-2007.
    Ref Type: Journal
    (10) Hattori E, Liu C, Zhu H, Gershon ES. Genetic tests of biologic systems in affective disorders. Mol.Psychiatry. 10[8], 719-740. 2005.
    Ref Type: Journal
    (11) Kessler RC. The effects of stressful life events on depression. Annu.Rev.Psychol. 48, 191-214. 1997.
    Ref Type: Journal
    (12) Steffens DC, Skoog I, Norton MC, Hart AD, Tschanz JT, Plassman BL, Wyse BW, Welsh-Bohmer KA, Breitner JC. Prevalence of depression and its treatment in an elderly population: the Cache County study. Arch.Gen.Psychiatry. 57[6], 601-607. 2000.
    Ref Type: Journal
    (13) Brown MN, Lapane KL, Luisi AF. The management of depression in older nursing home residents. J.Am.Geriatr.Soc. 50[1], 69-76. 2002.
    Ref Type: Journal
    (14) Hickie I, Scott E, Naismith S, Ward PB, Turner K, Parker G, Mitchell P, Wilhelm K. Late-onset depression: genetic, vascular and clinical contributions. Psychol.Med. 31[8], 1403-1412. 2001.
    Ref Type: Journal
    (15) Thomas AJ, O'Brien JT, Davis S, Ballard C, Barber R, Kalaria RN, Perry RH. Ischemic basis for deep white matter hyperintensities in major depression: a neuropathological study. Arch.Gen.Psychiatry. 59[9], 785-792. 2002.
    Ref Type: Journal
    (16) Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Kakuma T, Silbersweig D, Charlson M. Clinically defined vascular depression. Am.J.Psychiatry. 154[4], 562-565. 1997.
    Ref Type: Journal
    (17) Anda R, Williamson D, Jones D, Macera C, Eaker E, Glassman A, Marks J. Depressed affect, hopelessness, and the risk of ischemic heart disease in a cohort of U.S. adults. Epidemiology. 4[4], 285-294. 1993.
    Ref Type: Journal
    (18) Lesperance F, Frasure-Smith N, Talajic M, Bourassa MG. Five-year risk of cardiac mortality in relation to initial severity and one-year changes in depression symptoms after myocardial infarction. Circulation. 105[9], 1049-1053. 5-3-2002.
    Ref Type: Journal
    (19) O'connor CM, Gurbel PA, Serebruany VL. Depression and ischemic heart disease. Am.Heart J. 140[4:Suppl], Suppl-9. 2000.
    Ref Type: Journal
    (20) Subramaniam H, Dennis MS, Byrne EJ. The role of vascular risk factors in late onset bipolar disorder. Int.J.Geriatr.Psychiatry. 22[8], 733-737. 2007.
    Ref Type: Journal
    (21) Forsell Y, Jorm AF, Fratiglioni L, Grut M, Winblad B. Application of DSM-III-R criteria for major depressive episode to elderly subjects with and without dementia. Am.J.Psychiatry. 150[8], 1199-1202. 1993.
    Ref Type: Journal
    (22) Olin JT, Katz IR, Meyers BS, Schneider LS, Lebowitz BD. Provisional diagnostic criteria for depression of Alzheimer disease: rationale and background. Am.J.Geriatr.Psychiatry. 10[2], 129-141. 2002.
    Ref Type: Journal
    (23) Knesper DJ. The depressions of Alzheimer's disease: sorting, pharmacotherapy, and clinical advice. J.Geriatr.Psychiatry Neurol. 8, Suppl-51. 1995.
    Ref Type: Journal
    (24) Mega MS, Cummings JL, Fiorello T, Gornbein J. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer's disease. Neurology. 46[1], 130-135. 1996.
    Ref Type: Journal
    (25) Cummings JL. The impact of depressive symptoms on patients with Alzheimer disease. Alzheimer Dis.Assoc.Disord. 17[2], 61-62. 2003.
    Ref Type: Journal
    (26) Eccles M, Clarke J, Livingstone M, Freemantle N, Mason J. North of England evidence based guidelines development project: guideline for the primary care management of dementia. BMJ. 317[7161], 802-808. 19-9-1998.
    Ref Type: Journal
    (27) Thase ME, Ninan PT. New goals in the treatment of depression: moving toward recovery. Psychopharmacol.Bull. 36, Suppl-35. 2002.
    Ref Type: Journal
    (28) Williams JW, Jr., Barrett J, Oxman T, Frank E, Katon W, Sullivan M, Cornell J, Sengupta A. Treatment of dysthymia and minor depression in primary care: A randomized controlled trial in older adults. JAMA. 284[12], 1519-1526. 27-9-2000.
    Ref Type: Journal
    (29) Management of seasonal affective disorder. Drug Ther.Bull. 47[11], 128-132. 2009.
    Ref Type: Journal