• Bases neurobiológicas de los trastornos de conducta

    NEUROBIOLOGÍA DE LOS SÍNTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS DE LAS DEMENCIAS.


    El estudio de las bases neurobiológicas en las alteraciones neuropsiquiátricas de las demencias y del deterioro cognitivo en general, se ha centrado en el estudio de las alteraciones neuroquímicas (neurotransmisores) y neurohistológicas (alteraciones en los circuitos).
    1. Entre los cambios Neurohistológicos se han reconocido dos redes neuronales como especialmente importantes en la mediación de los trastornos neuropsiquiátricos: el sistema límbico y el sistema que comprende los circuitos subcorticales frontales.
    - El sistema Límbico es el que media en la experiencia emocional humana; mientras que los circuitos subcorticales frontales están implicados en la función ejecutiva, en la motivación, funciones motoras y control del comportamiento. Así mismo, cada una de estas tareas se ha relacionado con un área específica: así la función ejecutiva estaría en relación con los circuitos subcorticales prefrontales dorsolaterales; la motivación con los circuitos subcortical cingulado anterior/prefrontal medial; las funciones motoras con el circuito subcortical promotor; y el control del comportamiento en contextos sociales con los circuitos subcorticales orbitofrontales.
    La disrupción del equilibrio dinámico que se genera entre estas áreas, interviene por tanto, en la presentación de los diferentes cuadros neuropsiquiátricos. Así, fenómenos cómo la desinhibición interpersonal, comportamientos inadecuados y comentarios sin tacto serán evidentes en enfermedades como las degeneraciones del lóbulo frontotemporal


    Además de estos circuitos neurológicos alterados, conforme ha aumentado el conocimiento de la enfermedad, en especial sobre la EA, se han añadido otros elementos neuropatológicos como: acumulación de amiloide en el cerebro, actividad inflamatoria en forma de placas neuríticas, presencia de la proteína TAU hiperfosforilada y muerte neuronal. Al mismo tiempo, la muerte celular no es un suceso global del sistema nervioso central, sino que ocurre más en unas regiones que en otras, lo cual explica las distintas manifestaciones clínicas especificas de cada enfermedad con demencia. Estudios como el grupo de Zubenko encontraron diferente densidad de placas y haces en pacientes con EA y psicosis que en aquellos que sólo tenían EA. Estos cambios histológicos tienen gran importancia como contribuyentes a las alteraciones neuropsiquiátricas y cognitivas en la EA.


    Las alteraciones del metabolismo proteico están presentes en la mayoría de las demencias degenerativas y están asociadas a cambios histopatológicos característicos (Prusiner, 2001). Cada proteinopatía va asociada a un patrón anatómico distinto de degeneración:
    - Alteraciones por acumulación de beta-amiloide (Enf. Alzheimer) provocan una disfunción regional en las estructuras hemisféricas posterior y temporal medial, manifestadas en forma de déficits cognitivos y disrupción de la adaptación del individuo a la ocupación social y ocupacional
    - Alteraciones del metabolismo de la proteína tau (Degeneración del lóbulo frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal): afectan a los circuitos frontal y subcortical frontal con cambios conductuales característicos.
    - Alteraciones del metabolismo de la proteína alfa-sinucleína (Parkinson, Demencia cuerpos de Lewy, atrofia de sistemas múltiples): efectos preferenciales sobre la estructura subcortical (tronco cerebral, ganglios basales) y sobre la del sistema límbico y están asociadas a síntomas neuropsiquiátricos.
    Por tanto, el tipo de proteinopatía y la localización pueden determinar unos vínculos preliminares entre estas y las características clínicas del trastorno (fenotipo).


    Los estudios de neuroimágen sugieren que la disfunción de las regiones frontal y temporal anterior es la más estrechamente vinculada a los síntomas psicopatológicos en pacientes de síndromes con demencia (Hirono,2000 y Kotrla, 1995). Entre las correlaciones más consistentes entre imagen y comportamiento, se encuentra la reducción de la perfusión medial frontal o del metabolismo en pacientes con apatía (más evidente en EA, DFT Y PSP) (Litvan, 1996; Blin, 1990; Migneco, 2001). Además, las alteraciones neuropatológicas asociadas a cambios conductuales en los síndromes con demencia también implican una desproporción en las estructuras subcorticales y de los lóbulos frontales: en EA existe una mayor carga de haces neurofibrilares en el lóbulo frontal en la variante frontal de la misma, mientras que en la DFT existe una mayor implicación de los lóbulos frontales, así como de los circuitos subcorticales frontales.


    2. Entre los cambios Neuroquímicos, la mayoría de síndromes con demencia presentan déficit de neurotransmisores (NT). La carencia colinérgica, noradrenérgica (NA), serotoninérgica (5-HT) y dopaminérgica (DA), contribuye a la aparición de anomalías cognitivas, conductuales y motoras en los pacientes con demencia. Es a través de los circuitos neuronales donde las alteraciones de los NT ejercen su efecto.
    A su vez, este déficit de NT está relacionado con la muerte celular en núcleos cerebrales específicos responsables de la síntesis de NT:
    - Núcleo basal de Meynert colinérgico
    - Locus ceruleus noradrenérgico
    - N. del rafe del tronco cerebral serotoninérgicos
    - Sustancia negra y A. ventral tegmental del cerebro mediodopaminérgico
    Los déficits de NT también afectan preferencialmente a determinadas regiones, hecho que contribuye a determinar el fenotipo clínico. El Sistema dopaminérgico se proyecta en los ganglios basales y en las regiones frontales mediales. Los Sistemas colinérgico, noradrenérgico y serotoninérgico, a través de proyecciones neuronales, se dispersan ampliamente desde las regiones subcorticales hasta los objetivos corticales.
    De esta manera, síntomas como los de la depresión se han relacionado con un déficit de noradrenalina y serotonina; alteraciones del comportamiento varias como apatía, depresión y desinhibición, se han relacionado con el déficit de acetilcolina, etc.
    La acetilocolina ha sido ha sido el NT más ampliamente estudiado en la enfermedad de Alzheimer. El N. basal de Meynert está incluido dentro de los N. septales e interviene en todas las enfermedades con demencia con alteraciones colinérgicas. Enfermedades como la EA, la de Parkinson o la Demencia por cuerpos de Lewy, afectan al N. basal y experimentan una desconexión entre el sistema límbico y el neocórtex. De este modo, cuando el N. basal y el sistema colinérgico quedan afectados, las estructuras neocorticales se ven privadas de la entrada de información procedente de las regiones del sistema límbico. El síndrome de desconexión límibico/cortical está originado por la atrofia del N. basal.


    Por último, cabe recordar, que el patrón fluctuante de la sintomatología neuropsiquiátrica en pacientes con demencia es más compatible con los cambios bioquímicos que con los cambios histológicos estáticos. Este patrón sería por tanto similar al de las recaídas o remisiones que se evidencian en la conducta de pacientes con trastornos psiquiátricos como la depresión o la esquizofrenia que en la actualidad se asocian a una disfunción bioquímica
    Por otro lado, las demencias con patologías mixtas son comunes. La combinación de una patología tipo EA con una enfermedad cerebrovascular es frecuente. Cuando esto sucede, la demencia resultante es más severa y también son frecuentes la aparición de psicopatología. Por ejemplo la EA junto con lesiones isquémicas en el lóbulo frontal provoca más síntomas depresivos.


    En resumen, el patrón de distribución de los cambios neuronales, de las alteraciones en los circuitos de transmisión y de los neurotransmisores lleva a una disfunción de los sistemas neuronales que se manifiesta en forma de alteraciones cognitivas y de síntomas neuropsiquiátricos. Es preciso todavía realizar más estudios encaminados a descifrar la base neurobiológica que se encuentra en el fondo de cada uno de estos síntomas para una mejor comprensión de los mismos y una mejora de las intervenciones farmacológicas y ambiéntales que puedan mejorar los mismos.


    BIBLIOGRAFÍA
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