• Fisiopatogenia de dolor neuropático.

    Aunque los mecanismos fisiopatogénicos propuestos para explicar el dolor neuropático son muy variados, y sólo parcialmente conocidos, se resumen en dos: la generación ectópica de impulsos, según la cual, tras una lesión de la membrana axonal lesionada, podrían cambiar sus propiedades de excitabilidad, se hace hiperexcitable en el lugar del daño, y origina tanto síntomas espontáneos como provocados; y por otro lado,  la sensibilización central, que explica como una estimulación de neuronas periféricas, nociceptivas o no, puede desembocar en la producción de dolor crónico como consecuencia de cambios plásticos que provocarían una disfunción de neuronas sensoriales secundarias del asta dorsal y de áreas más rostrales, lo que también explicaría, por existencia de una memoria del dolor, el desencadenamiento de dolor ante estímulos mínimos o desencadenantes cognitivos (Castro Lopes, JM, 2007).

    De modo más amplio, podemos dividir los mecanismos propuestos en periféricos y centrales, y nombrar de modo breve los propuestos para el todavía más desconocido, dolor neuropático central. Estos mecanismos no son excluyentes y pueden actuar a la vez (p.e presencia de un foco ectópico y generación de respuestas efápticas).

    MECANISMOS PERIFÉRICOS

         - Generación de impulsos ectópicos.

    Aparición de focos ectópicos generadores de estímulos nerviosos en zonas de interrupción o desmielinización en el axón o los cuerpos neuronales en los ganglios dorsales, por aumento de número y actividad de canales de sodio dependientes de voltaje (Serra J, 2004).

    - Respuestas efápticas.

    Transmisión de un potencial de acción de una fibra nerviosa a las fibras nerviosas vecinas, causando su depolarización, sean o no nociceptivas, en áreas de lesión o desmielinización, por modificación de la concentración de iones, en axones o ganglios dorsales (Arvanitacki A, 1942).

    - Sensibilización de los receptores.

    La presencia de factor de crecimiento nervioso, substancia P o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, liberados en demasía por inflamación, regeneración, o aumentados de modo local por la ausencia de captación de fibras lesionadas, originan un cambio del umbral de excitación del receptor que responde a estímulos que inicialmente no excitaban dichos nociceptores (Cline MA, 1989).


    - Alteraciones del sistema nervioso simpático.

    Puede haber activación de nociceptores por el sistema nervioso simpático por el aumento de receptores adrenérgicos α 2 y la proliferación de fibras simpáticas posganglionares en axones y ganglios dorsales (Devor M, 2007).

    - Modificaciones del fenotipo neuroquímico.

    Tras una lesión neurológica hay alteraciones de la expresión génica que conllevan la modificación de la expresión de los productos codificados por esos genes, así aumentan algunos subtipos de canales de sodio dependientes de voltaje, la subunidad α2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje o los receptores vaniloides TRPV1, disminuye la concentración de algunos neuropéptidos (substancia P, CGPR) y aumenta la de otros (galanina, colecistocinina, VIP) (Levine JD, 1993).

    - Inflamación de los troncos nerviosos.

    La presencia de inflamación e infiltrados inflamatorios producen y liberan substancias algogénicas (TNF-α, IL-1 y 6) que causan desmielinización y activación de canales de sodio y calcio dependientes de voltaje (Nurmikko T, 1995).

    MECANISMOS CENTRALES

    - Sensibilización central.

    Cuando se produce una estimulación de nociceptores prolongada, o por estímulos nocivos de alta frecuencia o intensidad, se origina una hiperexcitabilidad de neuronas centrales con: aumento de la respuesta a estímulos (hiperalgesia primaria), aumento de los campos receptivos (hiperalgesia secundaria), reducción del umbral de activación (alodinia) y aumento de la actividad espontánea (dolor espontáneo). Además estímulos de corta duración y alta frecuencia, pueden prolongar el tiempo de respuesta, causando una potenciación a largo plazo. Por último, una estimulación de baja frecuencia pero intensidad repetida y constante origina una respuesta aumentada denominada “wind-up”. Todos estos fenómenos  dependen de la activación de receptores de glutamato tipo NMDA (Hökfeldt T, 2006).

    - Reducción de la modulación inhibitoria.

    La disminución del número de neuronas gabaérgicas o la reducción de los receptores GABAB cusan desinhibición, alodinia táctil y sensibilización central (Tavares I, 2007).

    - Activación de la glía.

    La activación de las células gliales por sustancias liberadas por las fibras aferentes como por las neuronas, libera citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1 y 6) que a su vez actúan sobre neuronas y terminaciones de fibras aferentes, causando hiperexcitabilidad (Wieseler-Frank J, 2005).

    DOLOR NEUROPÁTICO CENTRAL

    A diferencia de lo que sucede en el dolor neuropático periférico, no se conocen con exactitud los mecanismos fisiopatogénicos responsables de este dolor motivado en parte por la complejidad de los cambios en el sistema nervioso que lo soportan y a que no existen modelos experimentales adecuados. Sin embargo, dado que muchas de las manifestaciones clínicas referidas por los pacientes con dolor neuropático central son similares a las descritas por los pacientes con dolor periférico, se postula una similitud con los mecanismos centrales descritos. Así por lesión en vías centrales habría fenómenos de sensibilización central,  que podrían consistir en la generación de impulsos ectópicos o efapses y en una hipersensibilidad neuronal. Además en pacientes con dolor neuropático hay una reorganización somatotopográfica en respuesta a la lesión, de nuevo central o periférica, con  apertura de nuevas vías a través de la reorganización sináptica o por la formación de nuevas yemas dendríticas. (Kumar B, 2009). Sin entrar en contradicción con los mecanismos antes propuestos existen fenómenos de desinhibición por reducción del GABA o por activación de otras vías alternativas, polisinápticas, que facilitarían el dolor (Truini A, 2006)


    BIBLIOGRAFÍA

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    - Castro-Lopes JM. Fisiopatología del dolor neuropático. En: Tratado de dolor neuropático. J Serra Catafau, ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana, 2007

    - Cline MA, Ochoa JL, Torebjörk HE. Chronic hiperalgesia and skin warming caused by sensibilized C nociceptors. Brain 1989; 112: 621-47.

    - Devor M. Respuesta de los nervios a la lesión en relación con el dolor neuropático. En: Wall y Melzack. Tratado del dolor. Stephen B McMahon, Martin Koltzenburg, eds. 5ª edición. Madrid: Elsevier, 2007, pp 928-951.

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    Melzalk´s textbook of pain, 5º ed. Elsevier Churchill Livingstone 2006; 947-959.

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    - Wieseler-Frank J, Maier SF, Watkins LR. Central proinflammatory cytokines and pain enhancement. Neurosignals 2005; 14(4):166-74.