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Fecha publicación: 20-04-2013
Autor: Sagrario Manzano

  El conocimiento actual sobre los mecanismos patogénicos de la Enfermedad de Alzheimer (EA) se basa principalmente en las variantes de elevada penetrancia de los genes que codifican la presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN 2) y la proteína precursora del amiloide (APP), que causan la EA de inicio juvenil. Sin embargo, la EA es fundamentalmente esporádica y de inicio tardío. Y su prevalencia se incrementa exponencialmente con la edad (>65 años).

  En un trabajo reciente, se estudiaron las variantes codificantes de APP de un grupo de individuos sometido a GWAS (genome wide association study) (1795 islandeses). Se encontró una mutación codificante (A673T) que parece ser protectora frente a la EA. La sustitución se encuentra adyacente al aspartyl protease β-site de la APP, y resulta en una reducción aproximadamente del 40% de la formación de péptidos amiloidogénicos in vitro. El efecto protector tan potente de la sustitución A673T contra la EA nos da la prueba de la hipótesis sobre la reducción del procesamiento proteolítico β de la APP y su efecto protector  contra la enfermedad, es más, a su vez protege contra el declinar cognitivo de la población anciana sin EA, a través de un mecanismo similar.

  El péptido Aβ se forma a través de un procesamiento proteolítico secuencial de la APP catalizado por la β y la γ-secretasas. El aspartyl peotease β-site de la APP se lisa por la BACE1, por un único sitio, mientras que el complejo γ-secretasa rompe el resultante fragmento carboxi-terminal por varios sitios, con preferencia por las posiciones 40 y 42, lo que conduce a la formación de los péptidos Aβ1-40 y Aβ1-42.

  Se han identificado más de 30 mutaciones en APP.  Aproximadamente, 25 de ellas son patogénicas, y en la mayoría de los casos resultan en una EA autosómico dominante de inicio precoz. Las sustituciones en o cerca de los sitios proteolíticos β o γ o en la unión entre los péptidos Aβ1-40 y Aβ1-42 conducen a la formación de un péptido más tóxico, con más tendencia  a la agregación. Hasta ahora, las mutaciones en APP no se han implicado en las formas más frecuentes de EA de inicio tardío, esporádicas, con la excepción de la rara variante N660Y, que se ha identificado en un caso de EA familiar de inicio tardío.

  Para poder investigar en detalle el efecto de A673T en el procesamiento proteolítico de APP, se han realizado trabajos que siguen la formación de fragmentos extracelulares de APP que se generan, tanto por la lisis β (sAPPβ) como α (sAPPα), así como la producción de péptidos amiloidogénicos 40, 42 en células 293T transfectadas con la variante salvaje o mutada de APP.
A modo de resumen se aprecia que los productos resultantes de la fragmentación de APP en este ensayo, ven reducida la actividad de la BACE1 de forma secundaria a la sustitución A673T y por tanto constatan su efecto protector. Otra deducción sería que la posición 673 de la APP sería capaz de regular el procesamiento proteolítico de BACE1.

  Por tanto y para concluir los resultados de este trabajo, la idea de una reducción de la proteolisis por parte de BACE1, tendría un efecto protector respecto a la EA y reforzaría su posibilidad como diana terapéutica.

BIBLIOGRAFIA

Thorlakur Jonsson, J et al. A mutation in APP protects against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline. Nature 2012; 488: 96-99

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