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Fecha publicación: 03-03-2013
Autor: Sagrario Manzano

Las mutaciones en el gen C9ORF72 (30 repeticiones del hexanucleotido GGGGCC en el primer intron) (GenBank referente NM_001256054.1: c.–45+163_–45+168(2_23) son una cusa común de fenotipos familiares con demencia frontotemporal (DFT) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La repetición se localiza en una región que codifica una proteína cuya función se desconoce y que se expresa en niveles elevados en el cerebro. Cuando se observa un importante número de repeticiones (entre 700 a 1600) se produce una agregación del RNA en el núcleo y una supresión de la expresión génica a través de un splicing del RNA aberrante. 

La primera mención al mismo se realiza en noviembre del 2011, y desde ese momento la cantidad de publicaciones ha sido inmensa, tanto a nivel europeo como americano. Todos los portadores comparten un haplotipo de riesgo finlandes que sugiere un efecto fundador. La penetrancia de esta mutación se relaciona con la edad, aunque no se aproxima al 100% hasta la octava década de la vida. Existen casos de penetrancia incompleta explicables porque aproximadamente un 0.2% de la población control es portadora de esta mutación.

Varios estudios han demostrado que esta expansión se encuentra en un 6% de las ELA esporádicas y en un 44% de las ELA familiares en Europa. Aproximadamente, en población española se observan en un 5% de los casos un total de 20-22 repeticiones, que es bastante poco común, al compararse con otras series. Esta expansión tan “corta” se podría interpretar como un factor de riesgo potencial para desarrollar un deterioro cognitivo de perfil frontal, con trastorno de conducta y afasia.

Los portadores presentan una edad de inicio muy variable, entre los 26 a los 71 años, en estudios españoles, con una esperanza de vida que oscila entre 1 a 19 años. La sintomatología clínica dentro del espectro frontal se centra en la esfera psiquiátrica, fundamentalmente rasgos psicóticos poco definidos. Topográficamente se afecta de forma más severa el tálamo y el cerebelo, además del lóbulo frontal, al comparar con los casos no familiares.

Su descubrimiento ha supuesto una revolución en el campo de las DFT, no solo a nivel del conocimiento de su fisiopatología, sino a nivel de diagnóstico, consejo genético y futuras dianas terapéuticas.

BIBLIOGRAFIA
Miller B. The C9ORF72 mutation brings more answers and more questions. Alzheimer’s Research & Therapy 2013, 5:7.

Garcia Redondo A et al. Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different Populations Worldwide.    Hum Mutat 2013; 34:79–82.

Gómez-Tortosa E et al. C9ORF72 hexanucleotide expansions of 20–22 repeats are associated with frontotemporal deterioration. Neurology 2013;80:366–37

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