Ictus de base genética: MELAS

INTRODUCCIÓNSe conoce como infarto cerebral de causa infrecuente a aquel debido a una causa diferente a la aterotrombotica, la cardioembólica y la lacunar. Su prevalencia se estima entre el 3 y el 7 % según las distintas series. Debemos sospecharlo en un paciente con los siguientes rasgos: edad inferior a los 45 años, cefalea ó crisis comicial al inicio del ictus, hemianopsia y afectación del circuito vertebrobasilar ó la presencia de un infarto que no sigue un determinado territorio vascular. Obedece a distintos grupos de causas:-Vasculopatía no arterosclerótica no inflamatoria: Grupo etiológico mas común. Pueden ser tanto esporádicas como es el caso de la disección de las arterias cervicocefálicas que es la causa más frecuente dentro de este grupo etiológico ó hereditarias como el síndrome de CADASIL (arteriopatía autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatia).-Vasculopatia no arterosclerótica inflamatoria: Pueden ser de naturaleza infecciosa (herpes zoster, VIH, neurocisticercosis , treponema palidum ó infecciones fungicas como candidiasis o aspergilosis) ó autoinmune(por vasculitis sistémicas ó vasculitis aislada del sistema nervioso central)-Alteraciones hematológicas debidas a alteraciones de la coagulación, enfermedades hematológicas que causan un síndrome de hiperviscosidad o alteraciones de cualquiera de las 3 series de forma aislada ó en combinación.-Enfermedades sistémicas: tumores, síndrome de apnea obstructiva del sueño, el síndrome nefrótico y la enfermedad inflamatoria intestinal y de índole genética dentro de la cuales se encuadra el síndrome MELAS objeto del presente capítulo-Miscelánea : Síndrome de Susac, la angioendoteliosis neoplásica, el síndrome de Cogan y el de Sweet entre otros ejemplos que de modo excepcional causan infarto cerebral.SINDROME MELASSu nombre se corresponde con el acrónimo inglés mitocondrial myopathy, encephalopaty, lactic acidosis and stroke-like episodes.Fue descubierto por Paulakis en 1984. Es una enfermedad mitocondrial como la oftalmoplegía externa crónica progresiva, el síndrome de Kearns-Sayre el síndrome NARP el de Pearson y el de Leigh entre otros. Dicho grupo de enfermedades se deben a una mutación genética que afecta al DNA mitocondrial ó al nuclear de la célula lo que provoca una disfunción de la cadena respiratoria de dicha organela induciendo a una reducción en la producción de ATP. Los rasgos genéticos característicos de una enfermedad mitocondrial son que ésta se hereda por vía materna, no existe fenómeno de anticipación génica (es decir la enfermedad no aparece antes en cada nueva generación), se produce el fenómeno de heteroplasmia (la distribución del DNA mutado es variable de un tejido a otro) y el grado de penetrancia es variable según el tipo de mutación, la heteroplasmia y el efecto thresold (la vulnerabilidad de cada órgano en respuesta a la alteración del metabolismo oxidativo mitocondrial es variable). Pueden afectar a un órgano como la neuropatía óptica de Leber ó a varios como suele ser la norma. Su expresión fenotípica es variable y puede incluir desde formas subclínicas hasta letales. Debemos sospechar una enfermedad mitocondrial ante una pléyade de datos clínicos, neurológicos ó sistémicos tales como ptosis, atrofia óptica y retinopatía segmentaria y oftalmoplegía externa, debilidad proximal de las extremidades e intolerancia al ejercicio, migraña, crisis comiciales, demencia, retraso psicomotor, ataxia y encefalopatía ,hipoacusia neurosensorial, diabetes mellitus ó cardiomiopatía. También es causa de aborto y muerte fetal.El síndrome MELAS es el producto de diversos tipos de mutaciones (bien mutaciones puntuales hereditarias ó delecciones esporádicas) lo que explica las diferencias clínicas y pronósticas entre distintas familias. La mutación mas frecuente, responsable del 80 % de los casos consiste en una mutuación puntual del aminoácido adenosina por guanidina en la posición 3243 del DNA mitocondrial en el gen MT-TL1. La prevalencia para este tipo de mutación en un estudio realizado en la población Finlandesa (Majamaa et al) fue de 16,3 casos/100000 habitantes Con menor frecuencia se afectan otros genes el MT-ND5, MT-TC, MT-TV, MT-TS1. Recientemente se han descubierto también mutaciones en los genes MT-ND5 y ND3 que forman parte del complejo I de la cadena respiratoria.). Los síntomas suelen iniciarse antes de los 40 años destacando la presencia de cefalea de perfil migrañoso, episodios de vómitos recurrentes, anorexia,hipoacusia neurosensorial, diabetes mellitus, estatura baja, crisis epilépticas y episodios similares al ictus que en ocasiones provocan cuadros encefalopáticos ó de ceguera cortical habitualmente de presentación episódica pero que pueden dejar al paciente con hemiparesia, deterioro cognitivo o ceguera como secuelas. Estos síntomas pueden precipitarse por procesos febriles ó por el embarazo. La fisiopatología de estos síntomas es desconocida aunque en le caso concreto de los episodios ictus-like se cree que pueden ser debidos a un fenómeno de hiperexcitabilidad neuronal. La muerte suele sobrevenir entre los 10 y 35 años de edad en relación con infecciones intercurrentes u obstrucción intestinal. Sospecharemos este cuadro ante la combinación de datos clínicos, neurofisiológicos, radiológicos, bioquímicos, histológicos y lo confirmaremos a través de estudios de genética molecular que habitualmente se hace en sangre o en leucocitos pero en los casos atípicos el estudio puede ser negativo en estos especímenes celulares por lo que en estos casos podría ser necesario realizar dicho estudio en fibroblastos folículos pilosos, sedimento urinario ó musculo esquelético. En ocasiones si el estudio genético es negativo puede ser necesario la realización de biopsia muscular. La RMN es la prueba de neuroimagen de elección para en los pacientes con enfermedad mitocondrial aunque en ocasiones es normal ó muestra hallazgos inespecíficos. En el caso del MELAS muestran lesiones que no siguen un territorio vascular. En FLAIR y difusión muestra áreas hiperintensas multifocales corticosubcorticales temporoccipitales que típicamente van progresando hacia áreas corticales más posteriores. En fases subagudas y crónicas se aprecian señales hiperintensas corticales compatibles con necrosis laminar cortical. Otros hallazgos son la calcificación de ambos pálidos y atrofia cerebelosa. La RMN espectroscópica demuestra niveles altos de láctico cerebral incluso en pacientes con RMN cerebral normal, estando actualmente en investigación su aplicación en la evaluación de la función muscular en pacientes con miopatía. El láctico y pirúvico están aumentados en sangre y LCR mientras la CK suele ser normal. El electromiograma muestra cambios miopáticos y el electroencefalograma signos irritativos occipitales. La biopsia muestra fibras rojas rasgadas positivas para COX (raro en otros procesos que muestran fibras rojas rasgadas) y succinato deshidrogenasa aunque puede ser normal. No existe un tratamiento específico por lo que debemos optar por un tratamiento sintomático como la implantación de un implante coclear para la hipoacusia neurosensorial, régimen dietético y antidiabeticos para la diabetes y antiepilépticos para las crisis comiciales. La administración de Coenzima Q 10(50 a 100 mg 3 veces al día), su variante la idebenona (ikeriji 1996) y la L carnitina(1000 mg 3 veces al día) han resultado ser beneficiosas en algunos pacientes. La administración oral de L-Arginina en la fase aguda del ictus reduce su severidad y administrado en periodo interictal reduce la frecuencia de los ictus (Koga et al 2005) aunque estos hallazgos han de ser confirmados por ensayos clínicos.