Cadena perpetua

Fecha publicación:

31-01-2013

Autor:

Sergio Merino Hernando

Coautores: 
Ángel Fernández Díaz
Rosa María Montaña Hernández

Descripción:

Os voy a relatar el caso de un varón de 75 años, sin alergias medicamentosas conocidas y con antecedentes de fibrilación auricular, hipertensión arterial y dislipemia. Se encontraba en tratamiento con acenocumarol, atenolol, simvastatina, pantoprazol e irbesartán en el momento de la consulta. El motivo de la misma consistía en una revisión de rutina de una miastenia gravis diagnosticada muchos años antes y por el que se encontraba en tratamiento con anticolinesterásicos (bromuro de piridostigmina oral) de forma exclusiva.

 

En este punto de la narración me vais a permitir el uso de un recurso seudocinematográfico para realizar un flashback.

Y es que revisando el caso en la historia clínica disponible, descubro que la primera consulta fue 16 años antes. El paciente refería un episodio relativamente agudo consistente en diplopia, ptosis en su ojo izquierdo y disfagia dolorosa. No refería alteración de la consciencia ni síntomas de una afectación cortical ó de vías largas. Cronológicamente, los síntomas no cursaban con un predominio horario, ó no figuraba en la historia clínica.
Se le practicó un estudio neurofisiológico con estimulación repetitiva en nervios facial y cubital derechos que mostraba una reducción leve del potencial motor en el nervio facial, con ausencia de alteraciones en el nervio cubital. La conducción nerviosa motora de los citados nervios fue normal. No figura estudio de fibra aislada.
Se realizó un análisis sanguíneo con parámetros habituales de bioquímica y hematología, que incluía niveles de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina. No se encontraron alteraciones y los niveles de anticuerpos no fueron patológicos. De hecho, los niveles de anticuerpos se repitieron en varias ocasiones posteriores, siendo el resultado persistentemente negativo. No se testaron nunca en la evolución anticuerpos anti-MuSK.
También fue sometido a una tomografía computerizada craneal en la que no se observó ninguna alteración significativa.
A la luz de los resultados obtenidos, se le diagnostica de miatenia gravis y se pauta tratamiento con anticolinesterásico oral (bromuro de piridostigmina) y prednisona oral (se comenzó con 50 mg al día y posteriormente la dosis fue lentamente reducida hasta su suspensión, siete años después).
Durante su periplo corticoideo se le realizó estudio con tomografía computerizada de tórax que descartó alteraciones tímicas. De todas formas, se planteó la posibilidad de realizar timectomía para reducir la dosis de corticoides. Finalmente se desestimó la intervención quirúrgica por tratarse de una afectación exclusivamente ocular y por la edad de inicio de la patología.

Clínicamente ha seguido una evolución muy anodina. Ha mantenido de forma casi constante y sin variaciones, tanto dentro de un mismo día como a más largo plazo, la diplopia que refería al comienzo del cuadro. Se acompaña, de una forma más errática, de una disfagia con odinofagia: en unas revisiones el paciente hace mención de ella mientras que en otras no lo refiere. Debido a uno de estos empeoramientos de la disfagia fue derivado al Servicio de Digestivo que le diagnostica una hernia de hiato y una disfagia de origen esofágico.

Y en esas llegamos al punto previo en la línea temporal donde realizamos el salto hacia atrás (libre traducción casera de flashback).

El paciente acude para revisión de su miastenia gravis. Comenta que su diplopia persiste sin variación alguna y que presenta disfagia con odinofagia sin el característico empeoramiento vespertino de la miastenia.

En la exploración neurológica no se observa fatigabilidad palpebral, de voz ó en musculatura próximas de extremidades superiores. La exploración de la motilidad ocular extrínseca ofrece datos compatibles con oftalmoplejia intenuclear pero sin fatigabilidad muscular.

En este momento surge la duda acerca de si el diagnóstico ofrecido al paciente es el correcto debido a múltiples detalles que no encajan. Se decide repetir el estudio desde cero solicitando analítica con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina y anti-MuSK, estudio neurofisiológico y RMN craneal.

El paciente regresa a la consulta unos meses después con el estudio completo. La analítica no muestra alteraciones significativas y los anticuerpos son negativos tanto para receptor de acetilcolinesterasa como los anti-MuSK.
El estudio neurofisiológico consistió en estimulación repetitiva del abductor pollicis brevis derecho y en un estudio de fibra aislada del músculo frontal izquierdo. No se observó caída de amplitud en la estimulación repetitiva y los valores del jitter fueron normales.
La RMN craneal mostraba signos compatibles con infartos lacunares sobre ganglios de la base, cápsulas internas, externas en ambos hemisferios y un infarto lacunar en hemiprotuberancia izquierda. Estas lesiones no mostraban restricción en las secuencias de difusión.

Tras informar al paciente de los hallazgos descritos, se le propone un cambio en su diagnóstico, erradicando la miastenia gravis del mismo. Se le propone también la retirada del tratamiento anticolinesterásico, que el paciente acepta.

En una revisión realizada meses después de la retirada de la medicación anticolinesterásica, el paciente no refiere cambios en relación a la diplopia, pero comenta que la disfagia ha presentado una leve aunque gratificante mejoría.

Despliega el Juicio Clínico para ver el diagnóstico

Discusión clínica del caso: 

La miastenia gravis es un trastorno primario de la transmisión neuromuscular de causa inmunológica, generalmente adquirida, aunque existen casos secundarios a trastornos genéticos. La teoría fisiopatológica más aceptada es que se trata de un fracaso en la tolerancia inmunológica hacia antígenos propios y en la que el timo juega un papel fundamental. Existen dos picos de edad donde la enfermedad es más incidente, diferentes según el sexo. Así, en mujeres, el pico de edad se sitúa en la segunda ó tercera década de la vida mientras que en varones se sitúa en la sexta década de la vida.
El síntoma principal de la enfermedad es la debilidad muscular con fatigabilidad. Esta característica implica un aumento en el grado de la debilidad muscular con la repetición del movimiento ó del esfuerzo físico. Además implica la evolución cronológica típica de los síntomas con un singular empeoramiento vespertino. La debilidad se limita a músculos oculares en un 10-40% de pacientes. En el resto, existe una debilidad progresiva en los primeros años del curso de la enfermedad que incluye una afectación fluctuante inicial para pasar posteriormente a una fase activa con progresión franca.
Existe una gran prevalecía de patología tímica en la población de pacientes con miastenia gravis. En un 10% de estos pacientes se descubre un timoma, que suele tener un comportamiento benigno, con histología bien diferenciada y encapsulados. Hasta en un 70% de pacientes con miastenia gravis se puede encontrar hiperplasia del timo, reflejo de una respuesta inmune activa en sus centros germinales.

El test de Tensilón (cloruro de edrofonio) resulta positivo en hasta un 90% de pacientes con miastenia gravis. Pueden existir falsos positivos en casos de enfermedad de motoneurona con denervación activa y en patología de pares óculomotores.

Los anticuerpos frente al receptor de acetilcolina positivos en pacientes con clínica sugerente de miastenia gravis se consideran diagnósticos. Está indicada la repetición del estudio cuando resultan negativos en un paciente en el que exista una alta sospecha clínica de sufrir la enfermedad. Sin embargo la concentración de los anticuerpos en suero no es directamente proporcional al grado de debilidad muscular existente y por lo tanto a la gravedad de la enfermedad. Y, aunque casi todos los pacientes con miastenia gravis que además tienen timoma, son positivos para los anticuerpos frente el receptor de acetilcolina, éstos no sirven para predecir la presencia de timoma.

Los estudios neurofisiológicos resultan de gran utilidad en el estudio de la patología de la unión neuromuscular, y existen varias técnicas especialmente indicadas para acercar el diagnóstico de miastenia gravis.
En la estimulación repetitiva del músculo sintomático podemos encontrar una reducción de un 10% de la amplitud del potencial si se compara la respuesta del primer estímulo con la del quinto. Se deben de suspender los fármacos anticolinesterásicos al menos 12 horas antes de la realización de la prueba para evitar interferencias. Las alteraciones son más fáciles de detectar un músculos proximales. Es la primera prueba recomendada salvo en casos de formas oculares puras ó en forma leves con escasa sintomatología. En estos casos se prefiere la realización de electromiograma de fibra única de inicio.
El electromiograma de fibra única es más sensible que la estimulación repetitiva, y un jitter normal excluye alteraciones de la unión neuromuscular. La especificidad es más baja y se pueden encontrar un jitter aumentado en otras enfermedades que afectan las unidades motoras por lo que se recomienda la realización de electromiograma convencional para descartar falsos positivos.

Se debe individualizar el tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo y la gravedad del paciente.

Los inhibidores de la colinesterasa retardan la hidrólisis enzimática de la acetilcolina en las sinopsis colinérgicas de manera que prolonga el efecto de ésta en la unión neuromuscular. El fármaco más usado es el bromuro de piridostigmina oral con dosis de entre 30-60 mg cada 4-8 horas. Los efectos adversos se deben a la acumulación de acetilcolina en los receptores muscarínicos de la musculatura lisa, glándulas autonómicas y receptores nicotínicos de musculatura esquelética. Se suele observar efectos digestivos:  náuseas, vómitos, diarrea y espasmos abdominales. Se puede producir un aumento de secreciones bronquiales y orales, que puede representar un problema en pacientes con insuficiencia respiratoria ó deglutoria.

La timectomía está recomendada en pacientes con timoma y en aquellos que sin presentar timoma, presentan una miastenia gravis generalizada de comienzo antes de los 60 años. La timectomía en pacientes con miastenia gravis ocular podría indicarse en pacientes jóvenes de comienzo reciente.

El uso de corticosteroides, por ejemplo prednisona, controla los síntomas de hasta un 75% de pacientes. La pauta más usada de prednisona suele ser la siguiente: se comienza con una dosis diaria de entre 1.5 y 2 mg/Kg y día con descensos progresivos en los siguientes meses hasta una dosis mínima de mantenimiento: en ocasiones se consigue llegar a dosis de 5-10 mg a días alternos. Existe controversia en cuanto a la decisión de suspender definitivamente el fármaco. Algunos autores recomiendan su retirada tras dos años de control absoluto de los síntomas con dosis mínima de prednisona. Si durante el proceso de reducción de dosis apareciera debilidad, se debería añadir un inmunosupresor antes de seguir descendiendo la dosis.
Aproximadamente un tercio de pacientes se vuelven más débiles de forma transitoria los primeros 7-10 días de comenzar con prednisona. Este empeoramiento transitorio puede ser grave en pacientes con síntomas orofaríngeos ó respiratorios, quienes pueden beneficiarse de un tratamiento previo con infusión de inmundo globulina endovenosa. Es recomendable el ingreso de estos pacientes al inicio de su tratamiento con corticoides para detectar de una manera precoz el posible empeoramiento y realizar las intervenciones necesarias que pueden incluir soporte ventilatorio en UCI.
Muchos de los pacientes con formas oculares de miastenia gravis consiguen una resolución completa de los síntomas con prednisona en monoterapia, aunque la asociación de otro inmunosupresor puede ser necesaria en otros casos.

De los múltiples inmunosupresores disponibles, el más usado en el tratamiento de la miastenia gravis es la azatioprina, que consigue la remisión sintomática de muchos pacientes aunque de una forma retardada: se suele tardar entre 4 y 8 meses en observar resultados y por lo tanto se debe de usar en combinación con corticosteroides de acción más rápida. Además, la azatioprina permite avanzar en la reducción de la dosis de corticosteroides en aquellos pacientes que han visto detenida la reducción de dicha bajada a causa de la reaparición de síntomas, y con ello minimizar el espectro de efectos adversos.
La ciclosporina oral es una alternativa de segunda línea si no hay respuesta a azatioprina ó nos vemos limitados en el uso de ésta por causa de efectos indeseados.
El mofetil micofenolato es capaz de producir un ahorro en la dosis de corticoides en casos refractarios y por su mecanismo de acción, se puede asociar sin problemas a ciclosporina.
La ciclofosfamida endovenosa se debe reservar para los casos graves, con afectación generalizada y refractarios a líneas anteriores de tratamiento.
Las inmunoglobulinas endovenosas se pueden usar como recurso a corto plazo ante empeoramientos clínicos bruscos y graves, como tratamiento previo a cirugía ó a la instauración de corticosteroides en población de alto riesgo a desarrollar un empeoramiento transicional, comentado previamente. Se podría usar como tratamiento intermitente en casos muy refractarios.

En el caso que nos ocupa, existió un diagnóstico erróneo motivado por un hallazgo neurofisiológico en un paciente con una serie de datos que hacían valorar otros diagnósticos alternativos: la edad de debut, la clínica poco específica y el hecho de que se mantuvo seronegativo de forma persistente.
Posiblemente la normalidad en la TC craneal realizada ayudó a liar más la madeja, descartando un problema vascular.
Sin embargo las consecuencias son graves: el paciente fue condenado a tratamiento con corticosteroides durante muchos años, estuvo a punto de ser timectomizado y mantuvo tratamiento con anticolinesterásicos muchos años más, circunstancia que pudo influir en el agravamiento de su leve disfagia.
Siempre se nos ha dicho, incluso desde los albores médicos en la facultad, que debemos replantearnos casi constantemente los diagnósticos de nuestros pacientes. Una especie de sueño manteniendo perennemente un ojo abierto, más aún cuando las piezas no encajan como deberían.
Es agradable comprobar que a pesar de que los frutos que dicha actitud reporta son escasos, merece la pena salvar un único individuo inocente de su cadena perpetua.

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Puntuación

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Comentarios

Se aprende más de los errores que de los aciertos...

Un caso muy interesante, Sergio. Y excelentemente presentado, por cierto.
A menudo estamos acostumbrados a mostrar y presumir de los aciertos y no a analizar los errores. Desgraciadamente en nuestra cultura analizar errores parece significar buscar culpables...cuando, en realidad, el análisis de errores debería servir para evitar que el sistema vuelva a fallar.
La verdad es que la miastenia es el cuadro por antonomasia que puede similar casi todo... aunque en mi experiencia el error suele ser a la inversa...se le diagnostica de otro trastorno cuando en realidad es un problema neuromuscular. En algunas series hasta un tercio de los pacientes el diagnóstico se retrasa en más de dos años (Beekman, 1997)...

¡Gracias por compartir!

David Pérez

Beekman R, Kuks JB, Oosterhuis HJ. Myasthenia gravis: diagnosis and follow-up
of 100 consecutive patients. J Neurol. 1997 Feb;244(2):112-8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9120493