• Síndrome de piernas inquietas y movimientos periódicos del sueño

    Definición

    El síndrome de piernas inquietas (SPI) consiste en una sensación desagradable con necesidad de mover las piernas, que aparece sólo en reposo y se alivia con el movimiento. Los síntomas son difíciles de describir (tirantez, picor, tensión, inquietud…). El paciente localiza la sensación por debajo de las rodillas y profundo, no en la piel. Suele ser bilateral, y en casos extremos afecta a los brazos. Aumenta a lo largo del día y especialmente por la noche y puede obligar a levantarse de una reunión o a salir de la cama para caminar.
    A menudo produce alteración del sueño y se asocia a movimientos periódicos de las piernas durante el sueño (PLMS). 
    Los PLMS consisten en sacudidas de las piernas durante el sueño. Suelen asociarse a las piernas inquietas. Como ocurren durante el sueño, habitualmente el paciente no los percibe, por lo que no requieren tratamiento a menos que provoquen el despertar. 
    El SPI afecta al 5-15% de la población. Aumenta con la edad y es el doble de frecuente en mujeres (Ekbom 2009).

     

    Etiología
    La mayoría de casos son idiopáticos. Existe un componente genético, con historia familiar en el 40% de los casos y se ha descrito asociación a 5 locus genéticos. Posibles mecanismos: disfunción dopaminérgica hipotalámica, déficit de hierro en sustancia negra, alteración hipocretina.
     
    Otros casos son secundarios y pueden asociarse a: 
    -Déficit de hierro, incluso sin anemia. La ferritina suele estar baja, pero puede haber respuesta a sulfato ferroso incluso con ferritina normal.
    -Insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis: se asocia a anemia, déficit de hierro o hipoparatoriodismo.
    -Neuropatía diabética.
    -Esclerosis múltiple.
    -Enfermedad de Parkinson: no está claro si es más frecuente en pacientes con EP o si lo que tienen es acatisia.
    -Embarazo: la frecuencia aumenta especialmente en el tercer trimestre, y se normaliza tras el parto. Probablemente por déficit de hierro o folatos y cambios hormonales.
    -Artritis reumatoide, Sjögen, fibromialgia: estudios aislados han hallado una mayor prevalencia en estos pacientes.
    -Insuficiencia venosa: la esclerosis de las varices mejora la clínica en los pacientes tratados. 
    -Otros: neuropatía periférica, déficits vitamínicos, radiculopatía, canal estrecho, consumo excesivo de cafeína, tratamiento con mianserina, hipoglucemia, hipotiroidismo, obesidad.

     

    Diagnóstico
    Criterios diagnósticos esenciales propuestos por el International Restless Legs Study Group (Allen 2003):
    -Necesidad imperiosa de mover las piernas, que suele acompañarse de una sensación desagradable. A veces puede afectar a otras partes del cuerpo.
    -Aparece o empeora en reposo (en la cama o sentado).
    -Alivia o cede con el movimiento (caminar o estirar las piernas), mientras éste se mantenga.
    -Empeora o sólo ocurre por la tarde-noche.
    Criterios de soporte: 
    -Historia familiar.
    -Respuesta a fármacos dopaminérgicos.
    -Presencia de PLMS.
    El diagnóstico se basa en la presencia de síntomas típicos, con exploración normal. La respuesta favorable a una dosis de levodopa o pramipexol apoya fuertemente el diagnóstico.

        Diagnóstico diferencial del SPI (Ekbom 2009): 

    -Acatisia
    -Rampas nocturnas
    -Neuropatía periférica
    -Radiculopatía lumbosacra
    -Painful legs and moving toes
    -Growing pains
    -Trastorno por deficit de atención e hiperactividad
     

        Diagnóstico de los PLMS Criterios diagnósticos (AASM 2005):

    -Polisomnografía que demuestre movimientos de las piernas estereotipados de 0,5 a 5 segundos de duración y amplitud de más del 25% de la dorsiflexión del dedo gordo, en una secuencia de cuatro o más movimientos, separados por un intervalo de entre 5 y 90 segundos.
    -Más de 15 movimientos por hora en adultos o más de 5 en niños.
    -Evidencia clínica de sueño alterado (fatiga diurna).
    -No explicables por otro trastorno.
     

     

    Tratamiento farmacológico

       Levodopa
    Demostró eficacia en ensayos aleatorizados con escaso número de pacientes, por ejemplo en reducción de la frecuencia de despertares y su duración en 13 pacientes respecto a placebo (Akpinar 1987) a dosis de 200 mg/noche, o en desaparición de los síntomas de SPI en 17 de 20 pacientes con 50-200 mg a días alternos (von Scheele 1986). En un estudio con seguimiento a dos años la eficacia se mantuvo en 26 de 30 pacientes (von Scheele 1990).

    Pauta recomendada: el Medical Advisory Board of the RLS Foundation (Silber 2004) recomendó el uso de levodopa sólo para el SPI intermitente, y discontinuarla si ocurre el fenómeno de aumento. Pauta recomendada: levodopa 50-100 mg para tratar el SPI intermitente que ocurre por la tarde, noche, al despertar por la noche, o para el SPI desencadenado por viajes largos o acontecimientos con sedestación prolongada.

     

       Agonistas de la dopamina
    En general son superiores a la levodopa en el tratamiento del SPI.
    Un metaanálisis reciente (Zintzaras 2010) identificó 18 ensayos clínicos aleatorizados doble ciego publicados entre 2004 y 2009, que evaluaron el efecto de AD sobre un total de 1503 pacientes con SPI primario tratados con AD y 1365 tratados con placebo. 
    Se evaluó la diferencia media entre tratamiento activo y placebo en la reducción de la puntuación en la International Restless Legs Scale –IRLS- (escala de 40 puntos) y el RR para respuesta en la escala de impresión clínica global CGI-I (de 7 puntos).
    Pramipexol (6 estudios): diferencia media IRLS de -6,63 puntos y RR de 1,70 en CGI-I a favor del tratamiento activo.
    Ropinirol (5 estudios): diferencia media IRLS de -3,64 puntos y RR de 1,39 en CGI-I a favor del tratamiento activo.
    Rotigotina (3 estudios): diferencia media IRLS de -5,62 puntos y RR de 1,49 en CGI-I a favor del tratamiento activo.
    La diferencia media en IRLS es significativamente mayor con pramipexol que con ropinirol o rotigotina, pero no se dispone de estudios comparativos directos que lo confirmen.
    En los 2 estudios que evaluaron cabergolina, la diferencia en IRLS fue de -12,4, y en CGI-I un RR de 2,67. Un estudio con pergolida mostró una diferencia media en IRLS de -10,4. A pesar de una magnitud del efecto mayor que con los otros AD, los ergóticos no son de primera elección por el riesgo de fibrosis valvular, y noestán aprobados para esta indicación. 
    Los efectos adversos de los AD a dosis bajas son leves y transitorios y suelen ser náuseas o somnolencia.

     

    Pauta recomendada: el Medical Advisory Board of the RLS Foundation (Silber 2004) recomendó administrar el AD dos horas antes del inicio de los síntomas de SPI, una vez al día, a las siguientes dosis:

    Pramipexol: 0.125 mg, y aumentar 0.125 mg cada 2-3 días hasta obtener mejoría. La mayoría de pacientes requieren 0.5 mg o menos. Se puede necesitar hasta 2 mg.
    Ropinirol: 0.25 mg, y aumentar 0.25 mg cada 2-3 días hasta obtener mejoría. La mayoría de pacientes requieren 2 mg o menos. Se puede necesitar 4 mg o más.
    Rotigotina: no mencionada por el Medical Advisory Board of the RLS Foundation al no estar aún aprobada en USA. Aprobada en Europa para el SPI moderado-severo, a dosis de 1-3mg/día.
     

     

        Benzodiazepinas
    Clonazepam 1 mg/día resultó superior a placebo en un ensayo con sólo 6 pacientes con SPI (Montagna 1984). Clonazepam 1-2 mg/día también mostró eficacia en un estudio abierto en 14 de 15 pacientes con SPI secundario a uremia (Read 1981). No hay estudios controlados con otras benzodiazepinas.

     

    Pauta recomendada: el Medical Advisory Board of the RLS Foundation (Silber 2004) recomienda benzodiazepinas o agonistas para el SPI intermitente, especialmente si coexiste otra causa de insomnio: triazolam 0.125-0.5 mg, zolpidem 5-10 mg o zaleplon 5-10 mg; para el SPI que despierta por la noche se puede usar un agente de acción inmediata como temazepam 15-30 mg.

     

        Opiáceos
    No hay ensayos controlados que avalen su eficacia. Pequeños estudios no controlados han mostrado mejoría de los síntomas con codeína, metadona, propoxifeno y oxicodona (Hening 1986, Walters 1993).

     

    Pauta recomendada: el Medical Advisory Board of the RLS Foundation (Silber 2004) recomienda el uso de propoxifeno (napsilato 100-200 mg, hidrocloruro 65-130 mg), codeína (30-60 mg) o tramadol (50-100 mg) para el SPI intermitente o diario, aunque en la práctica suele restringirse su uso a pacientes con síntomas severos que no responden a AD o benzodiazepinas. Para el SPI refractario recomiendan cambiar a opiáceos de alta potencia o tramadol: oxicodona 5-15 mg, hidrocodona 5-15 mg, metadona 5-10 mg o tramadol 50-100 mg. La escalada de dosis y la dependencia son infrecuentes en estos pacientes.

     

        Gabapentina

    Gabapentina a dosis media de 1855 mg/día mostró eficacia en un pequeño ensayo controlado con 22 pacientes (García-Borreguero 2002). También mostró eficacia a dosis inferiores (media 733 mg/día) en un estudio abierto con 9 pacientes (Happe 2001) y en pacientes con uremia (200-300 mg tras la diálisis) (Thorp 2001).

     

    Pauta recomendada: el Medical Advisory Board of the RLS Foundation (Silber 2004) sugiere empezar a dosis bajas (100-300 mg). Puede ser útil en pacientes con síntomas de poca intensidad o con percepción de sensación dolorosa, o en contexto de patología que curse con dolor.

     

        Otros fármcaos:

    Algunos estudios abiertos han sugerido la posible eficacia de carbamazepina (dosis media 236 mg/día) (Telstad 1984), clonidina (0.05 mg/día) (Wagner 1996), propranolol (40-120 mg/día) (Derom 1984) y amantadina (hasta 300 mg/día) (Evidente 2000).

     

     

    Tratamiento no farmacológico
    El tratamiento no farmacológico es siempre recomendable, tanto el SPI intermitente como en el SPI diario (Silber 2004), e incluye las siguientes medidas:

     

    Reposición de hierro: si la ferritina es inferior a 45-50 ng/mL. Administrar sulfato ferroso (325 mg 3 veces al día) con vitamina C (100-200 mg) con cada dosis para mejorar la absorción. Monitorizar niveles de ferritina cada 3 meses hasta alcanzar niveles >50 ng/mL y saturación de transferrina >20%.
     
    Actividad mental estimulante: videojuegos o crucigramas pueden reducir síntomas en periodos de aburrimiento (Silber 2004).
     
    Evitar sustancias que puedan agravar SPI: cafeína, nicotina y alcohol. Evitar si es posible fármacos como: antidepresivos, neurolépticos, antidopaminérgicos (metoclopramida) o antihistamínicos sedantes. Evitar también comidas pesadas antes de acostarse, mantener un horario de sueño regular evitando el sueño diurno y reducir la actividad física al final de la tarde (Ferini-Strambi 2009).
     

     

    Recomendaciones generales de tratamiento
    El Medical Advisory Board of the Restless Legs Syndrome Foundation (Silber 2004) recomienda el siguiente manejo terapéutico en function del tipo de SPI:

     

        Para el SPI diario:

    1) Tratamiento no farmacológico
    2) Agonistas dopaminérgicos: pramipexol 0.125 mg o ropinirol 0.25 mg, una hora antes del inicio habitual de los síntomas, y aumentar hasta obtener respuesta (no se ha demostrado eficacia de dosis superiores a pramipexol 0.75 mg/día y ropinirol 4 mg/día). 
    3) Gabapentina
    4) Opiáceos de baja potencia o agonistas (última elección), solo o coadyuvante
     

     

        Para el SPI intermitente: 
    1) Tratamiento no farmacológico
    2) Agonistas dopaminérgicos: pramipexol 0.125 mg o ropinirol 0.25 mg una hora antes del inicio habitual de los síntomas, y aumentar hasta obtener respuesta. Si hay intolerancia al AD, se puede dar levodopa/carbidopa 25/100 mg antes del inicio de los síntomas (liberaración retardada si despierta por la noche o tiene rebote al día siguiente).
    3) Opiáceos de baja potencia o agonistas opiáceos (última elección), solo o coadyuvante
    4) Benzodiazepinas o agonistas benzodiazepínicos: empezar con clonazepam 0.5 mg antes de acostarse, solo o como coadyuvante.
     

     

        Para el SPI refractario (mala respuesta a un AD):
    1) Cambio a gabapentina
    2) Cambio a otro AD
    3) Adición de gabapentina, benzodiazepina u opiáceo
    4) Cambio a un opiáceo de alta potencia o tramadol (última elección), solo o coadyuvante
     

     

    Se recomienda un ensayo con hierro oral en todos los pacientes, especialmente mujeres premenopáusicas, pues incluso algunos pacientes sin déficit de hierro pueden responder.
    No hay ensayos aleatorizados controlados sobre el tratamiento del SPI intermitente. Datos farmacológicos y de experiencia clínica sugieren que levodopa 100 mg o pramipexol 0.25 mg pueden ser útiles para el SPI intermitente que aparece durante el día o al inicio del sueño. 
    No hay estudios comparativos directos entre agonistas dopaminérgicos que valoren la equivalencia terapéutica.
    Puede requerirse terapia combinada, cambios en el tipo de medicación o dosis adicionales durante el día para controlar los síntomas. No hay estudios sobre el tratamiento con dosis fraccionadas o la combinación de varios fármacos, por lo que no se pueden hacer recomendaciones basadas en la evidencia al respecto.
     

     

       Tratamiento de los PLMS
    El tratamiento es el mismo que para el SPI.
     

    Complicaciones del tratamiento

        Fenómeno de aumento (“augmentation”) 

    Empeoramiento de los síntomas con la dosis vespertina, de forma que los síntomas aparecen más temprano en el día, son más intensos o se extienden a los brazos (Allen 1996). A diferencia de la progresión natural del SPI, en el fenómeno de aumento aparece una respuesta paradójica en que un incremento de dosis da lugar a un empeoramiento de los síntomas, mientras que la reducción de dosis resulta en una mejoría clínica. 
    Ocurre hasta en un 70% de los pacientes que toman levodopa diariamente (Earley 1996). Con los agonistas es menos frecuente, y se ha observado hasta un tercio de los tratados con pramipexol a los 2 años (Silber 2003, Winkelman 2004), en un 9,7% de los tratados con rotigotina al año y también parece infrecuente con ropinirol pero no hay estudios adecuadamente diseñados que puedan valorar su incidencia, ni estudios que permitan comparar las tasas de aumento entre los agonistas (García-Borreguero 2010). En el 2006 se establecieron los criterios operativos para definir el aumento (criterios del Max Planck Institute) (García-Borreguero 2007).
    Rebote: recurrencia de los síntomas por la mañana. Ocurre en un 20-35% de los pacientes tratados con levodopa (Guilleminault 1993, Earley 1996).
    Recurrencia de los síntomas en la segunda mitad de la noche.

     

    Tratamiento del fenómeno de aumento
    Sólo debe tratarse si tiene una repercusión funcional importante. En primer lugar se recomienda mejorar las estrategias preventivas: vigilar niveles de ferritina y tratar con hierro si son <50 ng/ml, y mantener la mínima dosis necesaria de AD. Pueden emplearse diversas estrategias (García-Borreguero 2010): adelantar la dosis, dividirla en dos tomas (tarde y noche) o añadir una dosis adicional de AD más temprano (a diferencia de la levodopa, dosis adicionales de AD más temprano pueden reducir el fenómeno de aumento) o sustituir por otro AD (el desarrollo de aumento con un AD no implica que también ocurra con otro). Si también ocurre el aumento con otro AD, hay que cambiar a otro fármaco no dopaminérgico (Silber 2004). 
     

        Embarazo y lactancia

    El SPI suele aparecer al tercer trimestre y desaparece tras el parto. Se recomienda intentar primero el tratamiento no farmacológico, y medidas como estirar las piernas antes de acostarse y usar medias elásticas. Deben mantenerse los suplementos de hierro durante el embarazo, y si es necesario puede administrarse hierro parenteral. Todos los fármacos usados para el SPI son de riesgo C o D. Si es necesario el tratamiento, se pueden dar opiáceos en el segundo o tercer trimestre, a la dosis mínima eficaz y el mínimo de tiempo.
    También hay que evitar fármacos durante la lactancia. En caso de necesidad se puede usar codeína o propoxifeno con precaución.
     
     
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