• Radioterapia de los Tumores Primarios del Sistema Nervioso

    RESUMEN

     La radioterapia (RT) es un tratamiento útil y eficaz en múltiples neoplasias primarias y secundarias del sistema nervioso central. Se basa en la inducción de daño en el ADN y orgánulos de las células malignas, con lo que consigue producir apoptosis y reducción de la masa tumoral. Sin embargo, es necesario reducir al máximo el área de parénquima sano tratado, pues causa también desmielinización, daño neuronal y cambios vasculares en el tejido normal. La dosis habitual de los gliomas de alto grado es 60 Gy administrados en fracciones de 1,8-2 Gy/día aplicados al tumor y un área peritumoral de 2 cm. Los gliomas de bajo grado pueden tratarse con dosis más bajas. 

    Las nuevas técnicas como RT conformada 3D e IMRT consiguen ajustar mejor el área a tratar y la radiocirugía permite tratar de forma muy precisa volúmenes pequeños con mínima afectación del parénquima circundante. Sin embargo, la radiocirugía tiene un papel muy limitado en el tratamiento de los tumores primarios, siendo su principal indicación las metástasis cerebrales.

      

    INTRODUCCIÓN

    La radioterapia (RT) es un tratamiento fundamental tanto en gliomas de alto grado como en los de bajo grado desde que demostró, a finales de la década de 1970, su eficacia en cuanto a control de la enfermedad (Andersen; 1978). Además de su papel en los gliomas, la radioterapia también forma parte del tratamiento de diversos tumores primarios benignos (neurinomas, meningiomas) y tumores malignos (metástasis cerebrales, meduloblastomas, PNET, germinales). El tratamiento radioterápico es útil tanto en el ámbito postquirúrgico, como técnica complementaria para disminuir el riesgo de recaída local, como en situaciones de recidiva. La RT holocraneal es el tratamiento estándar de la mayoría de las metástasis cerebrales, mientras que la radiocirugía consigue, en enfermos seleccionados, una tasa de control de la enfermedad similar a la cirugía.

    El mecanismo de acción se basa en que la radiación induce una ionización en el ADN, en las membranas celulares y también en orgánulos como el aparato de Golgi. El daño en la doble hélice produce apoptosis de las células tumorales y con ello reducción de la masa tumoral. El efecto tóxico debe estar lo más limitado posible al tejido neoplásico, puesto que la radiación también puede afectar al parénquima cerebral sano produciendo pérdida neuronal, daño endotelial y desmielinización. Los radioterapeutas trabajan en equipo con físicos médicos para planificar la dosimetría considerando la energía del haz, la forma y tamaño del campo, los modificadores posibles del haz, la densidad y heterogeneidad del tejido y la tolerancia de los órganos y estructuras cercanos.

    La RT craneal es cada vez más segura debido a los avances técnicos en la construcción de aceleradores lineales que ajustan la dosis administrada al tejido tumoral. Durante la administración de la misma, se puede desarrollar una dermatitis sobre el cuero cabelludo que es autolimitada y sólo en un porcentaje muy bajo puede llegar a desarrollarse un síndrome de Steven-Johnson, especialmente en pacientes que toman fenitoína o carbamacepina. La alopecia focal es prácticamente universal en la irradiación externa, especialmente en las zonas que recibieron los haces principales. La alopecia de la radioterapia holocraneal es de la mayoría del cuero cabelludo pero, al distribuirse la radiación por todo el cráneo, suele ser reversible. Los efectos secundarios neurológicos son descritos en otro capítulo de esta obra [Link a 3.1.2.1.Complicaciones Neurológicas de la Radioterapia]. Cuando la zona radiada corresponde a la región hipofisaria existe un riesgo elevado de panhipopituitarismo. Otro efecto secundario tardío es el desarrollo de segundas neoplasias en las áreas radiadas (gliomas, meningiomas, sarcomas).

      

    PLANIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO

     La dosis de radiación que recibirá cada tumor se define según los siguientes volúmenes:

    -Gross Tumor Volume (GTV): es el volumen donde se localiza la masa tumoral y se puede delimitar de varias formas, según las técnicas de neuroimagen disponibles y las características del tumor: área de captación de contraste en la TC, zona de captación de contraste en la RM o zona de hiperintensidad de señal en las secuencias de TR largo en los tumores de bajo grado. Para su definición se están utilizando de forma aún experimental la RM de perfusión y la RM espectroscópica. 
    -Clinical target volume (CTV): incluye el volumen del GTV y la extensión microscópica de la enfermedad fuera de la superficie definida por la imagen. La delimitación del CTV depende del comportamiento de un determinado tumor. En los gliomas se utiliza un margen de unos 2 cm alrededor del GTV para definir el CTV. 
    -Internal target volume (ITV): incluye el volumen ocupado por los desplazamientos del tumor. En neurooncología no se tiene en cuenta debido a que la cavidad craneana no sufre los movimientos respiratorios y es una estructura rígida. Las técnicas de inmovilización consiguen aún una menor imprecisión debida a movimiento. 
    -Planning treatment volume (PTV): es similar al CTV, aunque el PTV puede ser mayor puesto que incluye áreas que técnicamente no se puede evitar que sean radiadas para asegurar que el todo el CTV reciba la dosis óptima. Por otro lado, el PTV debe planificarse con el objetivo de que el CTV no sea infratratado debido a variabilidad en el posicionamiento y teniendo en cuenta que las estructuras adyacentes no reciban dosis tóxicas. La idea general de que el PTV es una expansión geométrica del CTV no es adecuado en neurooncología, debido a la baja tolerancia a la radiación de algunas estructuras. El PTV se debe planificar de una manera individualizada, teniendo en cuenta el tipo de tumor y las estructuras cercanas, utilizando la RT de intensidad modulada (IMRT) cuando la lesión a tratar esté adyacente al tronco del encéfalo, quiasma, nervios ópticos, ojos o zonas ya tratadas.
     

    ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO

    La técnica habitual en el tratamiento de los tumores cerebrales primarios es la irradiación externa fraccionada (fractionated external-beam radiotherapy), que utiliza un número determinado de haces distribuidos espacialmente para dirigir la RT a un volumen tridimensional definido mediante un sistema informático. El tratamiento se administra en múltiples dosis iguales de 1,5-2 Gy por día (5 días por semana). La dosis total es distinta en gliomas de alto grado y de bajo grado. En los gliomas de alto grado, la dosis total es de 60 Gy aplicada al tumor más un margen de 2-2,5 cm (Mehta et al; 2008). Sin embargo, en los gliomas de bajo grado, un estudio de la EORTC mostró que la administración de 60 Gy no era superior a la administración de 45 Gy y sí más tóxica (Karim et al; 1996). Desde entonces, la dosis total habitual en los gliomas de bajo grado oscila entre 45 y 52 Gy.

    Los mayores avances técnicos en RT han tenido lugar en la forma de administrar la radiación, minimizando el área de parénquima cerebral sano tratado. En este sentido, actualmente se utilizan sistemas de fusión de imagen (RM-CT de planificación) para conseguir que la delineación del volumen diana sea precisa. Una vez planificado el tratamiento, es necesario que la posición del paciente sea siempre igual para evitar desajustes debidos a movimiento y también para asegurar la máxima precisión intra e interfracción. Al controlar estos factores mediante la correcta colocación del paciente, se consigue reducir el margen requerido para compensar la variabilidad de posición. En este sentido se han desarrollado distintos sistemas como máscaras faciales y marcos rígidos que aseguran la inmovilización del paciente durante la sesión de tratamiento.

      

    MODALIDADES DE RADIOTERAPIA

        - Radioterapia conformada 3D (RT-3D) y radioterapia de intensidad modulada (IMRT):

    Son modalidades avanzadas de RT que, utilizando aceleradores lineales de rayos X, consiguen ajustar el área tratada incluso cuando la morfología del tumor es irregular. Se basan en cálculo dosimétrico en los tres planos del espacio y no, como las técnicas convencionales, en dos planos (2D). La IMRT es la técnica que permite variar la intensidad de la radiación en cada campo tratado, por lo que es muy útil para evitar el sobretratamiento de estructuras yuxtapuestas a la zona diana. Sin embargo, la aplicación de estas técnicas avanzadas no ha demostrado tener un beneficio en cuando a supervivencia libre de progresión o supervivencia global en los tumores cerebrales primarios aunque sí podrían disminuir los efectos secundarios (Narayana; 2006). La utilización de IMRT en neurooncología estaría justificada en el tratamiento de tumores adyacentes al quiasma óptico, ojos o tronco del encéfalo, pues consigue que la irradiación de estas estructuras sea mínima.

     

       - Radioterapia estereotáxica y radiocirugía:

    Son las técnicas que emplean una planificación tridimensional y haces colimados de radiación ionizante hacia lesiones intracraneales pequeñas (<4 cm). Cuando el tratamiento se administra en una sola fracción se denomina radiocirugía, y cuando se administra en distintas sesiones se denomina radioterapia estereotáxica. Ambos sistemas requieren técnicas especiales de inmovilización del paciente, y en el caso de la radiocirugía es necesaria la colocación de un arco estereotáxico. Existen varias tecnologías para realizar la radiocirugía, destacando el Gamma-Knife que consiste en una unidad multicabeza de cobalto. A través de un acelerador lineal con múltiples haces coplanares también es posible realizar radiocirugía con la suficiente precisión.

     La radiocirugía se ha utilizado en el tratamiento del glioblastoma de reciente diagnóstico complementando a la radioterapia convencional. Sin embargo, estos estudios son difíciles de interpretar por importantes sesgos de selección (Curran et al; 1993) (Tsao et al; 2005). El grupo cooperativo RTOG (The Radiation Therapy oncology Group) realizó un estudio fase III que tampoco mostró un beneficio de la radiocirugía adyuvante en gliomas de alto grado (Souhami et al; 2004). En las recidivas de los gliomas de alto grado tampoco ha demostrado eficacia inequívoca, aunque existen series retrospectivas y estudios no controlados que sugieren su eficacia en casos muy seleccionados. El papel fundamental de la radiocirugía es el tratamiento de las metástasis cerebrales de tumores sólidos, las malformaciones arteriovenosas, los meningiomas y los neurinomas del acústico. 

     
     
        - Radioterapia intersticial o braquiterapia;

     Consiste en la administración de radiación ionizante mediante la colocación de un isótopo radiactivo (Iodo 125, Iridio 192) dentro del tumor o la cavidad quirúrgica. Estas fuentes liberan radiación de baja tasa, permitiendo que el tumor reciba una dosis alta mientras que el parénquima circundante recibe dosis mínimas. Sin embargo, los estudios realizados en gliomas malignos no han mostrado un claro beneficio de este tratamiento, por lo que su uso es actualmente experimental (Sneed; 1996), (Root; 2000), (Selker; 2002), (Lapierrere; 1998). Por otro lado, la radiocirugía y la IMRT pueden tener las mismas ventajas dosimétricas, pero siendo más sencillas técnicamente. 

     
     
       - Radioterapia con partículas pesadas:

     Las partículas pesadas como los iones helio o neón, protones, y neutrones se han usado para potenciar la RT convencional basada en fotones. La ventaja de estos tratamientos es que pueden causar mayores lesiones en la doble hélice de ADN incluso sin la presencia de radicales libres de oxígeno, por lo que pueden ser activos en ambientes hipóxicos. Su desventaja principal es que para producir estas partículas es necesario un ciclotrón y, por tanto, su disponibilidad actualmente es muy baja. No existen hasta el momento estudios randomizados con partículas pesadas. Un estudio fase I/II en glioblastomas operados ha mostrado que la mediana de supervivencia con RT holocraneal seguida de una sobreimpresión con helio o neón alcanza los 14 meses (Castro; 1985).

      

    RADIOSENSIBILIZADORES QUÍMICOS 
    Son sustancias químicas capaces de aumentar el efecto biológico de la radioterapia. Existen varios compuestos con distintos mecanismos de acción:
     
    - los nitroimidazoles y el fluosol aumentan la oxigenación tumoral y con ello la posibilidad de que se generen radicales libres de oxígeno con capacidad tóxica;

     - las pirimidinas halogenadas se incluyen en las moléculas de ADN en lugar de la timina con lo que aumenta el daño a la doble cadena por parte de la radiación;

    - el 5-fluouracilo y el cisplatino aumentan directamente el daño causado a los ácidos nucleicos;

    - los agentes alquilantes como la temozolomida, el CCNU o el BCNU aumentan el daño causado al ADN nuclear, dificultando la reparación del mismo y aumentando el efecto biológico de la radiación.

    A pesar del efecto teórico de estas sustancias, la única que se utiliza de forma rutinaria como radiosensibilizante es la temozolomida en el glioblastoma (Stupp et al; 2005), mientras que las demás sustancias no han mostrado ser suficientemente activas. En el momento actual se está explorando el efecto de bevacizumab (un anticuerpo monoclonal frente al factor de crecimiento vasculoendotelial, VEGF) como radiosensibilizante. El fundamento es que bevacizumab, al comienzo de su efecto antiangiogénico, produce una ventana de normalización vascular con lo que el aporte de oxígeno al tumor aumenta durante un tiempo. Sin embargo, aún no se dispone de suficientes datos empíricos para asegurar que efectivamente bevacizumab puede potenciar el efecto citotóxico de la RT a nivel craneal.

     

    BIBLIOGRAFÍA

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    Curran WJ, Scott CB, Weinstain AS, et al. (1993). Survival comparison of radiosurgery-elegible and –inelegible malignant glioma patients treated with hyperfractionatd radiation therapy and carmustine: A report of Radiation Oncology Group 83-02. J Clin oncol;11:857.

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