• Ensayos clínicos en el Tratamiento de los Tumores Primarios del Sistema Nervioso

    RESUMEN

    No existe en el momento actual ningún tratamiento curativo para los pacientes con tumores cerebrales, por lo que es esencial encontrar nuevos fármacos activos. En este sentido, se debería ofrecer a todos los pacientes con este tipo de enfermedad la participación en ensayos clínicos en centros de referencia que dispongan de un equipo multidisciplinar. Esto aportaría beneficios importantes a los pacientes en caso de que el fármaco de estudio fuese eficaz y permitiría un más rápido reclutamiento de pacientes en los estudios.

    Los avances en el conocimiento de la biología molecular de los tumores cerebrales se están trasladando al campo de la investigación clínica con un número creciente de ensayos clínicos en estas neoplasias. Los diversos estudios actualmente activos pueden encontrarse en la siguiente página web: http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=brain+tumor. En ella se puede encontrar información acerca del fármaco, del diseño del estudio, del promotor, situación del reclutamiento y lugares donde se está realizando.

     

    INTRODUCCION

    Los tumores cerebrales primarios son neoplasias incurables, con supervivencias cortas y que durante el proceso neoplásico causan una severa limitación en la calidad de vida. El tratamiento más importante sigue siendo la resección quirúrgica, mientras que la radioterapia y la quimioterapia basada en agentes alquilantes consiguen aumentar la supervivencia de forma discreta en algunos casos. Ante esta situación de mal pronóstico y falta de eficacia de los tratamientos estándar es imprescindible desarrollar y probar nuevos agentes terapéuticos. Durante los últimos años, han tenido lugar importantes hitos en el conocimiento de la biología molecular de los gliomas que han tenido aplicación clínica, como la descripción de la pérdida de 1p19q y su correlación con la respuesta a PCV en oligodendrogliomas (Cairncross et al; 1998), o la correlación del silenciamiento de MGMT con la sensibilidad a temozolomida en glioblastomas (Hegi et al; 2005). Otros hallazgos como la descripción de las alteraciones genéticas en la vía de EGFR, de P53 o de PI3K-AKT-PTEN-mTOR han abierto el espectro de dianas moleculares que podrían ser bloqueadas o modificadas por diversos fármacos como inhibidores de tirosina kinasa o anticuerpos monoclonales (Rich; 2009).

    En este sentido, hemos asistido a una intensa actividad investigadora en la que múltiples fármacos han sido probados en glioblastomas recurrentes. De todas las moléculas estudiadas, en este momento sólo bevacizumab (Avastin®) ha llegado a la práctica clínica (Friedman et al; 2009) aunque otras están en fases muy avanzadas del desarrollo y posiblemente serán de uso habitual en los próximos años. Sin embargo, muchos otros fármacos, a pesar de tener un mecanismo de acción relevante y novedoso, no han sido activos y su desarrollo clínico se ha interrumpido. El análisis de las causas de estos fracasos nos puede aportar distintas enseñanzas. En efecto, muchos fármacos anti-diana son selectivos y sólo funcionarían en los casos concretos en que el tumor presentase la alteración molecular concreta, sin embargo, algunas de estos agentes han sido testados en cualquier glioma sin realizar una selección basada en el análisis molecular (Vogelbaum et al; 2005). Otros factores también han podido limitar la eficacia de estos agentes antidiana como la dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica, el uso concurrente de inductores enzimáticos o errores en la interpretación de la respuesta en las pruebas de imagen.

    En cualquier caso, el conocimiento de la biología molecular se está trasladando al campo de la investigación clínica con ensayos clínicos con mejores diseños. Los diversos estudios actualmente activos pueden encontrarse en la siguiente página web: http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=brain+tumor. En ella se puede encontrar información acerca del fármaco, del diseño del estudio, del promotor, situación del reclutamiento y lugares donde se está realizando.

     

    DESARROLLO CLÍNICO DE FÁRMACOS EN NEURONCOLOGÍA

    El desarrollo clínico de fármacos sigue un proceso lineal, en el que se completan diversas etapas. La primera fase es preclínica y consiste en diseñar fármacos frente a la diana buscada usando técnicas de ingeniería química y modificación de moléculas precursoras. A continuación se estudia la actividad del fármaco frente a la diana en cultivos celulares donde se evalúa no sólo la capacidad para inducir muerte tumoral, si no también parámetros farmacodinámicos (ausencia de fosforilación de proteínas de la vía molecular a inhibir, disminución de la expresión de factores de transcripción, etc). Una vez que la molécula en cuestión parece activa, el fármaco debe probarse en animales con el objetivo de detectar toxicidades y actividad tumoral. Las toxicidades detectadas en animales condicionarán las dosis utilizadas en humanos y también el tipo de farmacovigilancia necesaria durante las etapas clínicas del desarrollo del fármaco. Sin embargo, la dosis que finalmente se utilizará en la clínica se define fundamentalmente en el ensayo fase I.

     

       ENSAYOS CLÍNICOS FASE I

    Son estudios cuyo principal objetivo es determinar la dosis adecuada en los ensayos fase II y fase III. En este tipo de estudios participan pacientes con tumores en fases avanzadas donde los tratamientos estándar no son ya eficaces. Tradicionalmente en oncología los ensayos fase I no se realizaban en una patología concreta, si no que participaban pacientes con cualquier neoplasia sólida con buena función renal, hepática y cardiaca pero donde los casos con tumores cerebrales eran sistemáticamente excluidos. En efecto, un criterio de exclusión general de los estudios fase I es la presencia de neoplasias del SNC, puesto que la evaluación de la respuesta es compleja y los síntomas neurológicos que apareciesen durante el estudio serían difícil de interpretar como toxicidad del fármaco. Ante esta situación, cada vez es más necesario que se diseñen ensayos fase I específicos para neoplasias del SNC con fármacos potencialmente activos en estas neoplasias.

    Los ensayos fase I se diseñan para detectar la dosis máxima tolerada comenzando por dosis bajas del fármaco, que se ascienden progresivamente según los efectos secundarios observados. La dosis inicial suele ser la décima parte de la dosis letal en animales de experimentación (Leventhal et al; 1988). Posteriormente las dosis se van aumentando en cohortes de pacientes previamente establecidas. Las cohortes para cada nivel de dosis suelen estar formadas por 3 a 6 pacientes. Generalmente, si no se ha observado una toxicidad limitante de dosis (DLT) en una determinada cohorte, se asciende la dosis para el siguiente nivel. Si la incidencia de una DLT es del 33%, se evalúan tres pacientes más a ese nivel de dosis y si no se aprecia DLT, se asciende la dosis al siguiente nivel. En cambio, si se aprecian más DLTs, o más del 33% la presentan, se interrumpe la escalada de dosis. La dosis recomendada para los estudios fase II es la más alta en la que menos del 33% de los pacientes de la cohorte presentó DLT.

    Los estudios fase I presentan importantes limitaciones para evaluar la eficacia del fármaco por el limitado número de pacientes incluidos en el estudio y las distintas dosis evaluadas. Otras limitaciones de estos estudios son que algunos pacientes recibirán dosis subterapéuticas del fármaco y que no aportan información suficiente acerca de toxicidades acumulativas.

    Los ensayos fase I requieren un equipo multidisciplinar con amplios conocimientos en oncología y farmacología pero también en medicina general, puesto que pueden aparecer efectos secundarios no esperados en casi cualquier órgano. Por todo ello, es importante que este tipo de ensayos se realicen en centros especializados.

     

       ENSAYOS CLÍNICOS FASE II

    El objetivo de estos estudios es determinar si existe actividad de un fármaco concreto (en monoterapia o en combinación) frente a un tumor determinado. En este tipo de estudios, el fármaco se puede probar cuando los tratamientos estándar ya han fracasado o, por el contrario, pueden probarse como añadido al tratamiento estándar. Un ejemplo sería bevacizumab-irinotecan en pacientes con glioblastoma y progresión tumoral tras tratamiento con temozolomida y radioterapia. Sin embargo, bevacizumab se ha probado también en combinación con radioterapia y temozolomida como tratamiento de primera línea en glioblastomas intervenidos.

    El objetivo primario general de los ensayos fase II en oncología es la tasa de respuestas, a pesar de que este parámetro no es una medición directa de la supervivencia. En este sentido, un fármaco que consigue respuestas parciales puede no ser beneficioso. Por otro lado, la mayoría de los ensayos fase II no tienen un grupo control apropiado, por lo que sacar conclusiones directas de eficacia en ensayos fase II puede ser difícil. En neurooncología aún es más problemático el hecho de que la tasa de respuestas sea el objetivo primario, puesto que muchos fármacos, especialmente antiangiogénicos, pueden causar dramáticos cambios en la barrera hemato-encefálica, y por tanto en el área que capta contraste, sin que exista una verdadera reducción del tumor. En este sentido, cada vez es más común tomar como objetivo primario de los estudios fase II en gliomas la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (SLP-6 o PFS-6 por sus siglas en inglés), y no la tasa de respuestas.

    A pesar de sus limitaciones, los ensayos fase II son imprescindibles al mostrar datos orientativos sobre la eficacia y seguridad de los diversos fármacos. En ocasiones, los datos pueden ser tan novedosos e importantes que las agencias reguladoras aprueben el uso de un fármaco en una indicación sólo con los datos del ensayo fase II.

     

       ENSAYOS FASE III

    Son el tipo de estudios que mostrarán definitivamente cual es el beneficio real de un tratamiento, puesto que comparan dos ramas de tratamiento, una experimental y otra estándar (que puede ser el placebo) minimizando los sesgos. En neurooncología, el objetivo principal de este tipo de estudios suele ser la supervivencia global o la supervivencia libre de progresión. Este objetivo marcará el tamaño muestral y la metodología de la estratificación.

     

    BIBLIOGRAFÍA
    Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, et al. (1998). Specific genetic precitors of chematherapeutic response and survival in patients with anaplastia oligodendrogliomas. Journal of National Cancer Institute,90.1473:9.

    Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. (2009). Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol;27:4733-4740.

    Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med ;352(10):997-1003.

    Leventhal BG, Wittes RE (1988). Research methods in clinical oncology. New York: Raven Press.

    Rich JN, Bigner DD. (2004) Development of novel targeted therapies in the treatment of malignant glioma. Nat Rev Drug Discov 2004;3:430–46

    Stupp R, Mason WP, Van Den Bent MJ, et al. (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med;352:987.

    Vogelbaum MA, Peereboom DM, Stevens G, Barnett G, Brewer C. (2005). Phase II study of erlotinib single agent therapy in recurrent glioblastoma multiforme. Eur J Cancer Suppl;3:135.

    Westphal M, Jilt DC, Bortey E, et al. (2003). A phase III trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-oncol;5:79.