• Tratamiento sintomático de los Tumores Primarios del Sistema Nervioso

    RESUMEN 
    El objetivo del tratamiento de los tumores cerebrales no debe ser únicamente el control de la enfermedad, sino también conseguir la mejor calidad de vida posible con un buen control de síntomas. Los pacientes con tumores cerebrales pueden presentar múltiples síntomas neurológicos y complicaciones sistémicas que deben ser reconocidas y tratadas adecuadamente. Las más significativas por su frecuencia y por las particularidades de su manejo son las crisis comiciales, el edema peritumoral, las complicaciones tromboembólicas, la fatiga, las dificultades cognitivas y la depresión y ansiedad.

     

    Las crisis comiciales pueden aparecer hasta en el 40% de los casos en el momento del debut de la enfermedad, y hasta en el 60% a lo largo de su evolución. Todo paciente diagnosticado de un tumor cerebral que ha sufrido alguna crisis comicial debe recibir tratamiento antiepiléptico. Su uso de forma profiláctica es sin embargo controvertido, y la recomendación actual de la American Academy of Neurology (AAN) es no iniciar tratamiento antiepiléptico en pacientes con tumores cerebrales que no hayan presentado nunca crisis. En caso de ser necesario tratamiento antiepiléptico, deben seleccionarse fármacos con bajo potencial de interacciones (no inductores) y con un buen perfil de efectos secundarios.

    El edema peritumoral contribuye significativamente en el deterioro clínico de los pacientes con tumores primarios y metástasis cerebrales. El tratamiento fundamental del edema peritumoral son los corticoides, siendo el más utilizado en este contexto la dexametasona, por su buena difusión hacia el parénquima cerebral y su mínima actividad mineralocorticoide. Su uso debe estar guiado por la clínica del paciente, manteniendo siempre la menor dosis posible para el control de los síntomas e iniciando su retirada progresiva posteriormente para evitar los efectos secundarios del tratamiento prolongado con corticoides.

    La trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar ocurren hasta en el 30% de los pacientes fuera del periodo periquirúrgico. Entre los factores que los favorecen se encuentran la disminución de la movilidad de los miembros paréticos, decúbito prolongado, uso de quimioterapia, liberación de factores procoagulantes por parte del tumor y el uso de tratamientos antiangiogénicos. Se recomienda el uso de medias de compresión elástica o de mecanismos de compresión mecánica secuencial a todos los pacientes tras resección quirúrgica. Las heparinas de bajo peso molecular son el tratamiento del evento tromboembólico, al haberse comprobado que el riesgo de complicaciones hemorrágicas es bajo.

    La fatiga, las dificultades cognitivas y la depresión y ansiedad son también síntomas frecuentes que pueden tener un gran impacto en la calidad de vida del paciente. Su origen es a menudo multifactorial. El tratamiento incluye la corrección de factores precipitantes si es posible y el uso de farmacoterapia específica (psicoestimulantes, antidepresivos, ansiolíticos).

     

    INTRODUCCIÓN

    A lo largo de las dos últimas décadas se han conseguido notables avances en el tratamiento oncológico de los tumores cerebrales, tanto en el campo de la neurocirugía con la implantación de sistemas precisos de neuronavegación, como el ámbito de la radioterapia con el desarrollo de tecnología capaz de minimizar la radiación que recibe el parénquima cerebral, y en el área de la oncología médica con el desarrollo de nuevas moléculas menos tóxicas y más efectivas. Sin embargo, los pacientes con este tipo de enfermedades pueden presentar multitud de síntomas y complicaciones derivadas del proceso neoplásico o de los tratamientos. El objetivo en el tratamiento de los tumores cerebrales no debe ser únicamente el control de la enfermedad, aumentando la supervivencia libre de enfermedad, si no también conseguir la mejor calidad de vida posible con un buen control de síntomas. Estos síntomas pueden ser neurológicos o sistémicos, habitualmente complejos y requieren un equipo multidisciplinar correctamente integrado para su adecuado control. A continuación se revisan las complicaciones médicas más frecuentes de los pacientes diagnosticados de tumores cerebrales primarios.

     

    CRISIS COMICIALES

    Las crisis comiciales son un problema frecuente en este tipo de pacientes: entre el 10 y el 40% de los casos debutan con crisis comiciales y entre el 20 y el 62% presentarán al menos un episodio durante el curso de la enfermedad (Glantz et al; 2000), (Morris et al; 1993), (van Bremen et al; 2005). Las crisis comiciales se relacionan con lesiones a nivel cortical y son más frecuentes en los tumores de bajo grado que en los anaplásicos (Sepúlveda et al; 2009).

    Todo paciente diagnosticado de un tumor cerebral que ha sufrido alguna crisis comicial, debe ser tratado con algún FAE (fármaco antiepiléptico) por el alto riesgo de que se repitan los eventos comiciales. El EEG es una técnica complementaria que no aporta información significativa en la mayoría de los casos y sólo tiene un papel importante a la hora de establecer el diagnóstico de algunas crisis de difícil caracterización o para monitorizar la evolución de un estatus epiléptico. En la elección del FAE es necesario tener en cuenta múltiples factores, algunos comunes a todos los pacientes con crisis y algunos específicos de los enfermos oncológicos: gravedad de la epilepsia, medicación concurrente, situación funcional, pronóstico vital, interacciones farmacológicas, comorbilidad y capacidad para tolerar fármacos por vía oral. Además es necesario considerar que los pacientes oncológicos, especialmente si reciben tratamiento con RT, tienen un riesgo mayor de presentar exantemas y otros efectos secundarios de los FAEs (Delattre y Posner; 1988), (Glantz et al; 2000). Los fármacos inductores enzimáticos como fenitoína o carbamacepina reducen los niveles de corticoides, pero más importante aún es el hecho de que estos fármacos pueden disminuir la eficacia de múltiples citotóxicos y agentes biológicos como nitrosureas (utilizadas en gliomas, leucemias y linfomas), irinotecan (gliomas y tumores del aparato digestivo), topotecan (carcinoma de ovario y carcinoma microcítico de pulmón), taxanos (carcinoma de mama, pulmón y ovario entre otros), temsirolimus (carcinoma renal y linfomas de bajo grado) o erlotinib (carcinoma de pulmón) (Wen et al. 2006). En este sentido, se puede recomendar el uso de FAEs potentes, activos en monoterapia, sin interacciones farmacológicas significativas y con bajas tasas de efectos secundarios como levetiracetam.

    El status epiléptico es una complicación posible que debe tratarse farmacológicamente como en la población general, aunque teniendo en cuenta cuál es el pronóstico vital del paciente a la hora de considerar medidas agresivas. Los casos de estatus epiléptico pueden desarrollarse como manifestación inicial del tumor o como resultado de una progresión de la enfermedad. Sin embargo, puede haber pacientes con la enfermedad controlada que desarrollan esta complicación (Cavaliere y Schiff; 2003).

    El uso de FAEs de forma profiláctica, tanto en gliomas como en metástasis cerebrales, es un tema controvertido. Los primeros estudios fueron retrospectivos y sus resultados difíciles de interpretar, pero en los últimos años se han publicado sendos ensayos clínicos prospectivos que no muestran un beneficio, en cuanto a reducción del riesgo de crisis, del tratamiento con fenitoína (Forsyth et al; 2003) ni de valproico (Glantz et al; 1996), utilizados de forma profiláctica en pacientes con tumores cerebrales. En este sentido, la recomendación actual de la American Academy of Neurology (AAN) es de no iniciar tratamiento antiepiléptico en pacientes con tumores cerebrales, primarios o secundarios, que no hayan presentado nunca crisis. Sin embargo, podrían ser tomados como excepciones a esta regla algunos casos con alta capacidad epileptógena como las metástasis múltiples de melanoma (Glantz et al; 2000).

    Otro tema controvertido es el uso de FAEs profilácticos tras resecciones tumorales a nivel supratentorial en el periodo post quirúrgico inmediato. El riesgo de crisis después de este tipo de intervenciones es del 10-15%, que suelen ocurrir en los primeros 7 días. Ante este riesgo, la prescripción de fenitoína tras la cirugía ha sido generalizada, aunque esta actitud está avalada por un único estudio randomizado en el que el grupo tratado con fenitoína tuvo un 13% de eventos comiciales mientras que el porcentaje en el grupo placebo fue del 18% (North, et al; 1983). Sin embargo, un meta-análisis de los estudios que evaluaban el uso de fenitoína profiláctica postquirúrgica encontró sólo una tendencia de este fármaco a reducir el riesgo, pero sin alcanzar significación estadística (Kuijlen et al.; 1996). Recientemente, levetiracetam ha sido también evaluado en la profilaxis postquirúrgica en un ensayo clínico fase III en el que era comparado con fenitoína. En dicho estudio levetiracetam reducía el riesgo de crisis postquirúrgicas al 1% mientras que el brazo tratado con fenitoína presentó crisis en un 4,3%. Los efectos secundarios fueron mínimos en los pacientes tratados con levetiracetam (Milligan et al; 2008).

     

    EDEMA PERITUMORAL

    El edema vasogénico peritumoral contribuye significativamente en el deterioro clínico de estos pacientes y, por tanto, su reducción tiene que ser una parte importante del tratamiento de soporte de los tumores cerebrales. Este edema es consecuencia del paso de líquido desde el espacio vascular al intersticio cerebral a través de una barrera hematoencefálica (BHE) disfuncional. Tanto en los gliomas como en las metástasis cerebrales se produce una apertura de las uniones inter-endoteliales y también un aumento de la pinocitosis de las células endoteliales. Las causas de esta disfunción de la BHE se debe a la pérdida de astrocitos normales, a la neoformación de vasos tortuosos sin BHE y, sobre todo, a la liberación por parte del tumor de sustancias como VEGF, entre otras (Machain; 2000).

    El tratamiento fundamental del edema peritumoral son los corticoides aunque su uso debe estar guiado fundamentalmente por la clínica del paciente (cefalea o déficit focales). El mecanismo de acción de los corticoides se basa en la reducción de la permeabilidad capilar y estabilización de la BHE. El fármaco más utilizado en este contexto es la dexametasona por su buena difusión hacia el parénquima cerebral y su mínima actividad mineralocorticoide. La dosis inicial debe ser proporcional a los síntomas que presenta el paciente pero, en general, se utiliza una dosis de carga de 10 mg seguido de 16 mg/día repartidos en 2-4 dosis. Si no se consigue el efecto deseado, la dosis puede aumentarse hasta los 100 mg al día (Vecht et al; 1994), (Vick et al; 1985). El efecto de dexametasona puede apreciarse entre las 6 y las 48 horas. Un vez conseguida la mejoría clínica, la dosis puede mantenerse unos días para posteriormente iniciar la reducción de dosis hasta la suspensión, si fuese posible. El ritmo de descenso de los corticoides depende de muchos factores como la gravedad de los síntomas neurológicos o los efectos secundarios ya presentes. A pesar del efecto beneficioso de la dexametasona, su uso y dosis deben estar siempre justificados ante el riesgo de desarrollar efectos secundarios como miopatía esteroidea, aspecto cushingoide, aumento de peso, hiperglucemia, HTA, cataratas, candidiasis, inmunosupresión, sangrado digestivo, linfopenia, retención de líquidos, hipopotasemia, acné, fragilidad vascular, ansiedad, insomnio, temblor, psicosis… De especial importancia es la miopatía esteroidea, por el empeoramiento de los síntomas neurológicos, y la inmunosupresión con aumento del riesgo de neumonía por Pneumocystis jirovecii (Hensonet al; 1991). La infección por Pneumocystis jirovecii puede evitarse con la prescripción profiláctica de trimetroprim-sulfametoxazol en pacientes con tratamientos prolongados con corticoides y también durante la administración de temozolomida concurrente con radioterapia, debido a la alta tasa de linfopenia (Stupp et al.; 2005).

    En ocasiones el edema cerebral es tan importante que el tratamiento con corticoides, incluso a dosis altas, no es suficiente. En estos casos es necesario instaurar otras medidas como elevación del cabecero, infusión de manitol e incluso inducir hiperventilación. La cirugía de descompresión para aliviar el efecto de masa es el último recurso debido al mal pronóstico que tienen los pacientes con tumores cerebrales que desarrollan edema cerebral masivo.

     

    TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y TROMBO-EMBOLISMO PULMONAR

    La incidencia de trombosis venosa sintomática o embolimo pulmonar fuera del periodo periquirúrgico es del 20-30% en pacientes con gliomas de alto grado (Brandes et al: 1997). La patogénesis de la trombosis venosa en estos pacientes es multifactorial: disminución de la movilidad de los miembros paréticos, decúbito prolongado, uso de quimioterapia y liberación de factores procoagulantes por parte del tumor (Walsh et al; 2001). En este sentido, es previsible que el uso creciente de antiangiogénicos en gliomas de alto grado aumente el riesgo de eventos vasculares venosos y, posiblemente, también arteriales. Los factores de riesgo clínicos para presentar eventos trombóticos son la edad, la presencia de hemiparesia, uso de quimioterapia y tamaño tumoral (Marraset al; 2000).

    Ante el elevado riesgo de eventos trombóticos, los pacientes con tumores cerebrales requieren una adecuada profilaxis después de la resección quirúrgica. Se recomienda la utilización de medias de compresión elástica o de mecanismos de compresión mecánica secuencial a todos los pacientes, por la eficacia y ausencia de efectos secundarios de estos métodos (Auguste et al; 2004). Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son fármacos muy efectivas en otros pacientes posquirúrgicos, pero la posibilidad de que aumenten el riesgo de hemorragia intracraneal ha reducido su uso en pacientes con intervenciones cerebrales. En un estudio randomizado, doble ciego frente a placebo a 307 pacientes neuroquirúrgicos, el tratamiento con 40 mg/día de enoxaparina junto a medias de compresión disminuyó el riesgo de eventos trombóticos al 17%. El grupo control, tratado sólo con medias de compresión tuvo un 32% de eventos trombóticos. La frecuencia de sangrados significativos fue idéntica en los dos grupos (Agnelli et al; 1998). Un metaanálisis de cuatro estudios sobre tromboprofilaxis en pacientes operados por tumores cerebrales detectó que el uso de HBPM reducía el riesgo de trombosis venosa del 12,5% al 6,2% con un riesgo del 2% de sangrado significativo (Iorio y Agnelli; 2000).

    Las HBPM son actualmente el tratamiento del evento tromboembólico a pesar de que inicialmente estaba contraindicado el uso de estos anticoagulantes en tumores cerebrales. La restricción en su uso para esta indicación se retiró al observarse en diversos estudios que el riesgo de sangrado intracraneal con anticoagulantes es de sólo el 2% fuera del periodo perioperatorio (Ruff y Posner; 1983).

     

     
    FATIGA

     

    La fatiga es un síntoma frecuente en los pacientes con tumores cerebrales y que interfiere en su calidad de vida de una forma significativa (Osoba et al; 1997). Este síntoma es más frecuente en gliomas de alto grado que en el resto de tumores cerebrales. Los factores que influyen en la presencia de este síntoma son: el tratamiento con radioterapia y quimioterapia, el uso de fármacos antiepilépticos y corticoides, la presencia de anemia o disfunciones metabólicas y también el ánimo deprimido. Sin embargo, hay pacientes con fatiga y que no presentan ninguno de estos factores, lo cual demuestra que la propia enfermedad oncológica tiene un papel en su desarrollo. Como en cualquier paciente que consulta por este síntoma, es necesario descartar hipotiroidismo y carencias nutricionales.

    En cuanto al tratamiento, cada vez existen más evidencias de que el metilfenidato y otros derivados anfentamínicos pueden ser eficaces en el control de la fatiga en estos pacientes (Meyers et al; 1998). Estos fármacos son generalmente bien tolerados, pero hay que tener en cuenta que son inductores enzimáticos por lo que existe riesgo de interacción farmacológica con antineoplásicos, antiepilépticos y corticoides.

     

    DIFICULTADES COGNITIVAS

    Las alteraciones cognitivas son también un problema frecuente y con repercusión en la calidad de vida de los pacientes con tumores cerebrales. Las causas son múltiples: 1) El propio proceso neoplásico que infiltra estructuras cerebrales; 2) La hipertensión intracraneal, en caso de existir; 3) La radioterapia tanto focal como holocraneal [Link a 3.1.2.1. Complicaciones neurológicas de la radioterapia]; 4) La intervención quirúrgica con resección de estructuras neurales importantes en procesos como memoria, aprendizaje, praxias, lenguaje o reconocimiento visual; 5) El tratamiento con fármacos antiepilépticos que frecuentemente asocian las dificultades cognitivas como un efecto secundario importante, especialmente si se usan varios fármacos en combinación; 6) El tratamiento prolongado con corticoides puede causar dificultades en la concentración e insomnio; 7) La depresión y ansiedad reactivas o primarias.

    El tratamiento de las dificultades cognitivas en estos pacientes consiste en resolver el problema primario si es posible: resección del tumor, aliviar el efecto masa mediante corticoides, ajustar la dosis de antiepilépticos, tratar la hipertensión intracraneal mediante derivaciones ventriculares o resecciones tumorales. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no es posible realizar una intervención directa que resuelva el problema; en este caso varias intervenciones paliativas pueden ser útiles. El metilfenidato puede reducir el grado de abulia y mejorar la somnolencia (Meyers; 1998), y los antidepresivos pueden mejorar el estado de ánimo y con ello la situación funcional. En los últimos años se han publicado varios estudios que muestran un beneficio discreto de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en el deterioro cognitivo asociado a la radioterapia (Shaw et al; 2006). Los pacientes con supervivencia prolongada después de tratamientos multimodales con cirugía, radioterapia y quimioterapia pueden desarrollar cuadros clínicos similares a la hidrocefalia normotensiva, que pueden mejorar con derivación ventrículo peritoneal, aunque generalmente de forma transitoria.

     

    DEPRESIÓN Y ANSIEDAD

    Tanto la depresión como la ansiedad son dos síntomas incapacitantes y comunes en pacientes con cualquier tipo de tumor cerebral. Entre el 15 y el 50% de los pacientes con tumores cerebrales presentan uno o ambos trastornos que afectan a su calidad de vida (Farace et al; 2006). Adicionalmente, diversos estudios asocian la presencia de depresión con un peor pronóstico vital en gliomas (Wen et al; 2006).

    En el caso de presentarse estos síntomas es importante realizar un adecuado tratamiento psico-social y farmacológico. Los inhibidores de la recaptación de serotonina como citalopram, sertralina, escitalopram, paroxetina, fluoxetina o venlafaxina son bien tolerados y pueden ser efectivos. También es importante tratar la ansiedad y el insomnio si fuese preciso con benzodiacepinas.

     

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