• Distonía secundaria

    La clasificación etiológica de las distonías distingue de forma clásica entre: distonías primarias , desarrolladas en el apartado anterior, y que constituyen una entidad nosológica independiente, siendo la distonía la única manifestación clínica (se acepta la asociación a temblor distónico), y en ausencia de alteraciones analíticas y de pruebas de imagen, así como de datos que orienten a la acción de factores exógenos, y distonías secundarias, que constituyen un grupo heterogéneo de entidades, incluyendo procesos heredogenerativos en los que la distonía suele acompañarse de otros signos y síntomas neurológicos que traducen pérdida neuronal, y procesos sintomáticos en relación con factores exógenos identificables, como exposición a determinados fármacos o tóxicos ambientales, infecciones intracraneales, patología vascular cerebral, patología tumoral y un largo etcétera.

    A continuación se detallan las entidades más significativas.

     

    Distonía Heredodegenerativa:
    La distonía se puede presentar en muchas enfermedades heredodegenerativas, normalmente asociada a otros signos y síntomas, puesto que estas enfermedades se caracterizan por producir cambios anatomo-patológicos distintivos, con degeneración neuronal difusa y no sólo restringida a ganglios basales. Pasamos a considerar la enfermedad de Wilson, el grupo de procesos englobados en el término “neurodegeneración con acúmulo de hierro” y finalmente de forma más breve enumeraremos otros cuadros distónicos heredo-degenerativos.

     

       Enfermedad de Wilson
    La enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular congénita se hereda de forma autosómica recesiva. Aunque es una causa infrecuente de trastornos del movimiento, merece ser tenida en cuenta en el diagnóstico diferencial puesto que existe tratamiento que puede suponer la curación del paciente.
     
    *Fisiopatología.-La base fisiopatológica de la EW es un defecto en el metabolismo del cobre, de forma que existe una eliminación inadecuada y una acumulación sistémica. No se ha determinado el mecanismo exacto de esta anomalía metabólica. El cerebro y el hígado son los dos órganos con mayor avidez por este mineral, y por lo tanto más vulnerables a su toxicidad (con selectividad por los ganglios basales), pero también pueden existir depósitos en riñón, córnea, corazón y sistema músculo-esquelético.
     
    *Clínica.- Puede ser muy variada. De forma habitual los síntomas se presentan entre los 20 y los 30 años, pudiendo englobarse en síntomas compatibles con hepatopatía, síntomas neurológicos y síntomas psiquiátricos. La forma de presentación con síntomas hepáticos es más frecuente en edades más tempranas, y puede debutar como una hepatitis aguda, fulminante o crónica activa.
    - Síntomas neurológicos: el temblor es el síntoma de inicio más frecuente, normalmente con afectación cefálica y de miembros superiores, y con componente tanto de reposo como postural y de acción, describiéndose de forma típica el temblor “en batir alas” (componente postural proximal en miembros superiores que ocasiona un movimiento de vaivén). También es frecuente la afectación de musculatura craneal y bulbar, con distonías craneales , (“risa sardónica”), disartria y disfagia. Así mismo pueden asociarse estigmas parkinsonianos, distonías segmentarias o multifocales, alteración de la marcha e incluso crisis comiciales.
    - Síntomas psiquiátricos: son frecuentes como presentación inicial. Se ha descrito ansiedad, depresión, trastornos de conducta con impulsividad y comportamiento desinhibido, agresividad e incluso síntomas psicóticos. La progresión de la enfermedad conduce por supuesto a una demencia.
     
    *Diagnóstico.- En la actualidad está aislado el gen responsable de la EW, localizado en el cromosoma 13( 13q.14.3), y por lo tanto desde el punto de vista teórico es posible el diagnóstico genético e incluso la identificación de casos asintomáticos, aunque su manejo puede verse limitado por la gran cantidad de mutaciones descritas. El diagnóstico en la práctica clínica se basa en:
    -determinaciones analíticas: en un 95% de los casos existe un nivel bajo de cobre y ceruloplasmina en sangre y cupruria aumentada. También puede existir alteración de las enzimas hepáticas.
    -examen con lámpara de hendidura: se estudia la presencia del anillo de Kayser-Fleisher, que refleja el depósito corneal de cobre. Si existen manifestaciones sólo hepáticas, sólo estará presente en un 50% de los pacientes; sin embargo, se acepta que no puede existir EW con afectación neurológica sin anillo de Kayser-Fleisher.
    -neuroimagen: pueden existir diversas anomalías más evidentes en RMN, como lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 de forma bilateral en núcleo lenticular, caudado y tálamo, dilatación ventricular, atrofia cortical y de forma típica el signo de la “cara del panda gigante”, que se observa en mesencéfalo. Estas alteraciones pueden ser reversibles con el tratamiento.
     
    *Tratamiento- El objetivo del tratamiento es disminuir los niveles séricos de cobre, mediante dos estrategias fundamentales:
    -quelación del cobre: la D-penicilamina es un quelante del cobre que constituye el tratamiento de primera línea en la EW. Debido a la intensa avidez de esta sustancia por el cobre se produce una intensa movilización del mismo al inicio del tratamiento, disminuyendo la cupremia y aumentando la cupruria, lo cual puede producir un empeoramiento neurológico inicial en hasta un 50% de pacientes, la mitad de los cuales desarrollarán secuelas irreversibles. Además un 20-30% de pacientes tratados pueden desarrollar efectos adversos: fiebre, urticaria, reacción lupus-like, síndrome miasteniforme…A pesar de estos desalentadores datos la D-penicilamina continúa siendo el tratamiento de elección. La recuperación clínica es lenta, pudiendo iniciarse hasta 6 meses después del inicio del tratamiento y prolongarse hasta dos años. La distonía, la disartria y la risa sardónica son los síntomas que peor responden.
    La trientina o diclorhidrato de trietilenotetramina es otro quelante del cobre de acción rápida que puede usarse en caso de intolerancia a la penicilamina, y aunque es menos potente posee una tasa menor de efectos secundarios.
    -inhibición de la absorción intestinal de cobre: el zinc (en forma de sulfato o acetato de zinc) impide la absorción intestinal del cobre, y por lo tanto disminuye los niveles sin movilizar los depósitos, y no produce empeoramiento inicial. La tolerancia es muy buena, habiéndose descrito tan sólo irritación gástrica en un porcentaje bajo de pacientes. Sin embargo su inicio de acción es muy lento, y su uso no se estima apropiado en pacientes sintomáticos. Podría sin embargo ser el tratamiento de elección en pacientes embarazadas, pacientes asintomáticos y como terapia de mantenimiento tras tratamiento con penicilamina.
    -de forma experimental se ha usado el tetramoliobdato, cuyo mecanismo de acción es mixto (quelante+inhibidor de absorción intestinal).
    -cabe mencionar también el trasplante hepático: se ha realizado generalmente en pacientes con fallo hepático fulminante, pero también en pacientes con hepatopatía crónica, y produce mejoría de todos los síntomas, sin necesidad posterior de tratamiento de mantenimiento puesto que el metabolismo del cobre se normaliza.

       Neurodegeneración con acúmulo cerebral de hierro 

    Bajo este epígrafe se agrupan varias entidades hereditarias caracterizadas por anomalías en el metabolismo del hierro que conducen a su acumulación cerebral y de forma característica en ganglios basales, y que anteriormente se englobaban en el llamado síndrome de Hallevorden-Spatz.
     
        Neurodegeneración asociada a la pantotenato-cinasa 2 (PANK-2).
    Esta proteína está implicada en el metabolismo del hierro. La enfermedad se hereda de forma autonómica recesiva. Las manifestaciones clínicas incluyen parkinsonismo, distonía, demencia, espasticidad, corea. Se puede presentar tanto en la infancia como en la edad adulta. Desde el punto de vista radiológico es típico el signo del “ojo del tigre”, que traduce el depósito de hierro en el globo pálido. La mutación en el gen de la PANK-2 también está implicada en el síndrome HARP: hipobetalipoproteinemia, acantocitosis y retinitis pigmentaria, junto con trastornos del movimiento. No existe tratamiento curativo para ninguna de las formas.
     
        Aceruloplasminemia.
    Trastorno autonómico recesivo asociado a mutaciones en el gen del ceruloplasmina, con acúmulo de hierro en ganglios basales, retina, hígado y páncreas. La triada clínica clásica incluye síntomas neurológicos (con trastornos del movimiento y distonía), diabetes mellitus y degeneración de la retina. Como tratamiento se pueden usar fármacos quelantes del hierro.
     
        Neuroferritinopatía.
    Se trata de una enfermedad autosómica dominante. Cursa con distonía, signos cerebelosos, coreoatetosis, disfunción del lóbulo frontal. También se evidencian alteraciones radiológicas en relación con el depósito de hierro en ganglios basales, como en las entidades anteriores. No se dispone de tratamiento.

        Otros cuadros distónicos heredodegenerativos

    Existen múltiples síndromes hereditarios que pueden cursar con distonía entre los síntomas neurológicos. En función del modo de herencia se pueden distinguir:
    - herencia autosómica dominante: enfermedad de Huntington, enfermedad de Machado-Joseph (SCA 3), enfermedad de Fahr.
    - herencia autosómica recesiva: gangliosidosis, leucodistrofia metacromática, acidemia glutárica, ceroidolipofuscinosis, ataxia-telangiectasia, neuroacantocitosis.
    - herencia ligada al cromosoma X: síndrome de Lesch-Nyhan¸ distonía-parkinsonismo ligado a X (Lubag).
    - herencia mitocondrial: MERRF, MELAS, enfermedad de Leber.

     

    Distonía secundaria a fármacos:
    Se distinguen dos formas típicas de presentación, que pueden estar producidas por los mismos fármacos, que se detallan al final del apartado.
     
    *Distonía aguda.- Es la forma más frecuente. Habitualmente la distonía se presenta en las primeras horas-días tras la administración del fármaco responsable (suele aparecer entre las 12 y 48 horas posteriores). Es una reacción más frecuente en niños y pacientes jóvenes. La zona más afectada es la musculatura craneal y cervical, siendo las formas más frecuentes las distonías cervicales y mandibulares. También se han descrito distonías linguales, laríngeas, blefaroespasmo e incluso crisis oculógiras. El diagnóstico suele ser fácil por la relación causal evidente con la toma del fármaco. La actitud terapéutica se basa en la retirada del fármaco responsable y el tratamiento sintomático, fundamentalmente con anticolinérgicos (el más habitual es el biperideno, que se puede administrar por vía intravenosa o intramuscular, a dosis de 2-5 mg, pudiendo repetirse dosis a los 45 minutos, y manteniéndose en las 24-48 horas posteriores), benzodiacepinas (sobre todo diacepam, que puede aliviar el espasmo muscular) o anti-histamínicos H1 con acción anticolinérgica(difenhidramina).
     
    *Distonía tardía.- Se engloba en el grupo de los trastornos tardíos del movimiento inducidos por fármacos (junto con discinesia tardía, acatisia, mioclonías, tourettismo, temblor y parkinsonismo) que aparecen tras años del tratamiento que los induce. La distonía tardía aparece de forma insidiosa, y tiende a la cronicidad. También afecta de forma predominante a la musculatura cervical y craneal, y aunque el comienzo es focal es habitual la extensión progresiva a otras zonas. El tratamiento también se basa en la retirada del fármaco responsable, pero a diferencia de la distonía aguda esto no implica la remisión de los síntomas, y si ésta ocurre puede ocurrir pasados años de la retirada del fármaco responsable. Para los pacientes en los que no pueda suspenderse el tratamiento o en los que la suspensión no produzca mejoría de los síntomas, pueden emplearse:
    -tetrabenazina: se postula como el tratamiento más efectivo.
    -anticolinérgicos: biperideno o trihexifenidilo.
    -neurolépticos atípicos: clozapina, olanzapina, quetiapina.
    -toxina botulínica: puede emplearse en distonías focales.
    -estimulación cerebral profunda de globo pálido: en casos refractarios con gran discapacidad.
    Los fármacos más relacionados con la aparición de distonía,sobre todo aguda, son:
    -bloqueadores dopaminérgicos: son los más habituales. En este grupo se incluyen neurolépticos (sobre todo los típicos y de potencia alta), antieméticos (cleboprida, metoclopramida) y antivertiginosos (tietilpiperacina)
    -antiepilépticos: carbamacepina, gabapentina.
    -antidepresivos: amitriptilina, fluoxetina, paroxetina.
     
     
    Distonías secundarias a tóxicos.
    - Existen diversos agentes neurotóxicos relacionados con la aparición de distonía, normalmente en relación con lesión de los ganglios basales, y que se puede asociar a otros trastornos del movimiento:
    -monóxido de carbono
    -metanol
    -manganeso
    -mercurio orgánico
    -cianuro
    -cocaína, anfetaminas

     

    Distonía secundaria a hipoxia perinatal
    La hipoxia perinatal representa la causa más frecuente de distonía infantil. La encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal es el resultado de la llegada insuficiente de oxígeno al cerebro y el acúmulo de metabolitos como lactato y radicales libres, en relación con complicaciones anteparto y sobre todo intraparto.
     
    La gravedad de la encefalopatía H-I depende la duración y la severidad del insulto, de forma que se establecen tres categorías en recién nacidos: 
    -leve: irritabilidad e hiperactividad. Suele haber recuperación completa sin secuelas.
    -moderada: letargia, hipotonía y crisis. Entre un 20-40% desarrollan secuelas.
    -grave: coma, disfunción tronco-encefálica, crisis, hipertensión intracraneal. Muerte o graves secuelas neurológicas.
     
    Las secuelas que aparecen en el desarrollo motor de los niños con formas moderadas-graves de encefalopatía H-I son muy variadas, dependiendo de la distribución de las lesiones cerebrales isquémicas, y clásicamente se han descrito diferentes formas:
    -forma espástica: la más habitual. Habitualmente asociada a leucomalacia periventricular, se caracteriza por una paraparesia espástica, pudiendo asociar otras alteraciones como disartria y estrabismo. El intelecto puede ser normal.
    -forma discinética: asociada a lesiones en tálamo y putamen con preservación del pálido. Las lesiones del estriado presentan un aspecto típico conocido como status marmoratus. Los niños desarrollan, de forma diferida, corea, atetosis y distonía, de severidad variable, que normalmente afecta a las cuatro extremidades.
    -forma atáxica: asociada a lesiones focales/multifocales en córtex y sustancia blanca subcortical.
     
    La faceta más importante del tratamiento es la prevención mediante atención obstétrica adecuada, de forma que en la actualidad y gracias a la mejora de la atención y el avance en los métodos de monitorización fetal anteparto la hipoxia perinatal ha experimentado un importante descenso.
    En cuanto al tratamiento sintomático de las complicaciones, el tratamiento de elección de la distonía y espasticidad en niños es la infiltración periódica con toxina botulínica.

     

    Distonía secundaria de origen infeccioso
    De forma poco frecuente la distonía puede estar provocada por infecciones intracerebrales, apareciendo en la fase aguda de la enfermedad, y por supuesto en el contexto de otros síntomas acompañantes. Se han descrito diversos mecanismos causantes en función del germen implicado:
    - lesión estructural en ganglios basales: en infecciones que provoquen lesiones sólidas ocupantes de espacio, como la toxoplasmosis (que es la causa más frecuente de distonía en pacientes con infección VIH) y la tuberculosis, con la aparición de tuberculomas. De forma más infrecuente se podrían considerar infecciones fúngicas o parasitarias.
    - isquemia secundaria a vasculitis en ganglios basales: como puede ocurrir con la sífilis meningovascular y la tuberculosis en infecciones de origen bacteriano, y también en infecciones de origen vírico como las producidas por los virus del grupo herpes.
    El tratamiento es el específico de la infección correspondiente, y el sintomático de la distonía si persiste una vez controlada la infección.

     

    Otros cuadros de distonía secundaria
    Existen otros muchos procesos que pueden ser considerados causa de distonía:
    -traumatismo craneo-encefálico: en relación con lesión del parénquima cerebral, de origen contusivo o vascular. La distonía suele aparecer de forma diferida en el tiempo.
    -patología vascular cerebral (ictus isquémico o hemorrágico): con afectación de tálamo, caudado o núcleo lenticular.
    -traumatismos periféricos: se ha descrito la entidad “síndrome de distonía-causalgia”, en pacientes que desarrollan una distrofia simpático-refleja tras un traumatismo de raiz o de nervio, y que asocian posturas distónicas.
    -esclerosis múltiple: el trastorno del movimiento asociado de forma más frecuente es el temblor, pero se ha descrito la aparición de distonía en relación con lesiones desmielinizantes en ganglios basales y médula cervical.
    -trastornos metabólicos: hipocalcemia, hipoglucemia.
    -mielinolisis pontina y extrapontina: en relación con corrección rápida de hiponatremia. La mielinolisis extrapontina afecta con frecuencia al estriado, y pueden aparecer parkinsonismo y distonía meses después del evento.
    -pseudodistonías: posturas anómalas en relación con lesiones óseas cervicales, sub-luxación atloaxoidea, Arnold-Chiari.
     

    BIBLIOGRAFÍA

    - LeWitt, Pfeiffer. (2007). Aspectos neurológicos de la enfermedad de Wilson: manifestaciones clínicas y consideraciones terapéuticas. En: Jankovic, Tolosa (Ed), Enfermedad de Parkinson y trastornos del movimiento. 5ª edición (pp 254-267). Lippincott Williams and Wilkins.
    - López del Val. (2004). Distonías. En: López del Val, Linazasoro (Ed), Los trastornos del movimiento (pp147-169). Edita: Línea de Comunicación.
    - Valero Merino, Ferrer Casanova, Burguera Hernández. (2008).Distonías secundarias. En: Jiménez-Jiménez, Luquin, Molina, Linazasoro, Molina (Ed), Tratado de los trastornos del movimiento. 2ª edición. Vol II (pp 961-987).Ed. Viguera.