Alteración en los ganglios de la base en la Enfermedad de Parkinson

Cuando hablamos de GB nos referimos a los núcleos de localización subcortical que comprenden el estriado (caudado y putamen), núcleo subtalámico (NST), globo palido externo (Gpe) e interno (Gpi), el núcleo ventro-lateral del tálamo y la sustancia negra pars compacta (SNc) y pars reticulata (SNr). Estos núcleos presentan múltiples interconexiones anatómicas y funcionales entre ellos así como conexiones con el tálamo, los centros motores del tronco cerebral y el córtex (Ganglios de la base y sus interconexiones.jpg) constituyendo una extensa red córtico-subcortical (Obeso et al., 2008). 

 

Inicialmente se consideraba que su función era básicamente de control motor, canalizando y seleccionando información de grandes áreas corticales frontales y enviando el output adecuado al córtex motor a través del tálamo (Kemp and Powell, 1971). Los trabajos a mediados de los 80 de Albin, Alexander y de Long (Alexander et al., 1986, Albin et al., 1989) sirvieron de base para el modelo aceptado en la actualidad, en el que múltiples ‘loops’ o circuitos subespecializados funcionalmente procesan paralelamente a través de los GB la información procedente de áreas específicas del córtex y, tras su paso por el tálamo (también por zonas específicas para cada circuito), vuelven nuevamente a las áreas corticales de origen (DeLong and Wichmann, 2009). Estos “loops” pueden diferenciarse entre si desde un punto de vista anatómico y, de acuerdo con sus respectivas áreas de origen/proyección cortical han sido definidos en cinco subcircuitos funcionales: el motor, óculo-motor, asociativo, límbico y órbito-frontal.

 

Se han definido tres vías que constituyen el subcircuito motor (Ganglios de la base y sus interconexiones.jpg). Por un lado la vía indirecta, polisináptica y que partiendo de neuronas estriatales gabaérgicas y mediada por encefalina, proyecta sobre el complejo Gpi/SNr con el Gpe y el STN como estaciones intermedias. Su naturaleza polisináptica hace que sea la de transmisión más lenta. La directa, que partiendo también de neuronas gabaérgicas que en este caso expresan el péptido sustancia P, ejerce una acción inhibitoria sobre el GPi/SNr a través de una conexión monosináptica; y la más recientemente descrita hiperdirecta, potente vía glutamatérgica (excitatoria) que conecta córtex de control motor-NST con muy corta latencia ya que “by-passea” el estriado (Nambu et al., 2002). Interesantemente, estudios con modelos animales han mostrado que proyecciones del córtex sobre el NST mantienen la organización somatotópica cortical y que ésta también se preserva en otros GB como el GPe (Grabli et al., 2004) y Gpi (Kishore et al., 2000), profundizar en dicho aspecto no es el motivo de este apartado. Para la comprensión del modelo es importante remarcar que la dopamina proveniente de las neuronas de la SNc (única fuente de dopamina de los GB), estimula la vía directa a través de los receptores estriatales excitatorios D1, a la vez que inhibe la indirecta a través de receptores D2. Las neuronas de la SNc mantienen una actividad tónica espontánea que permite una liberación sostenida y estable de dopamina y, ante ciertos estímulos asociados a recompensa o anticipación de movimiento, cambian a un patrón de descarga fásica (Schultz, 1998). El 90% de las terminaciones dopaminérgicas provenientes de la SNc forman sinapsis con las neuronas espinosas estriatales, el 10% restante la liberan en el espacio extracelular no sináptico actuando esta dopamina de neuro-modulador de los receptores dopaminérgicos. La transmisión sináptica y extrasináptica está meticulosamente regulada por la actividad de la SNc y los mecanismos de recaptación de dopamina (Rodriguez et al., 2003, Rodriguez et al., 2007). Los mecanismos de regulación de la acción de la propia SNc no están esclarecidos pero parece que las aferencias gabaérgicas provenientes del resto de los GB tendrían un papel importante (Lee and Tepper, 2009) con lo que el circuito estaría controlado mediante feedback.

 

    Rol funcional del modelo de las tres vías: selección del programa motor

Gracias al registro de la actividad neuronal del NST, GPi y tálamo y a trabajos de estimulación cortical (Ryan and Clark, 1991, Maurice et al., 1999) se ha teorizado el sentido funcional del modelo de tres vías en relación a la ejecución del movimiento. Cuando se va a iniciar un acto motor voluntario se transmite una señal cortical que viaja por todas ellas. La hiperdirecta actúa inicialmente estimulando el Gpi/SNr con la consecuente inhibición del tálamo, lo que a nivel funcional supone la inhibición de patrones motores innecesarios o molestos para el inicio del movimiento. Acto seguido la vía directa inhibe el complejo Gpi/SNr excitando a su vez las neuronas talámicas y corticales que ajustan y ejecutan el programa motor seleccionado adecuado para la situación. Finalmente las señales provenientes de la más lenta vía indirecta activan nuevamente el Gpi/SNr inhibiendo el tálamo y supriminendo programas motores competitivos a la terminación del movimiento (Nambu, 2008). Este proceso tiene una correlación espacial ya que estudios anatómicos han mostrado que las terminaciones talámicas de las fibras NST-Gpi (vias hiperdirecta e indirecta) se distribuyen más extensa y periféricamente mientras que las estriato-Gpi (vía directa) se focalizan en el centro del tálamo (Nambu, 2007).

En la EP todos los subcircuitos o “loops” están afectados en mayor o menor medida, lo que constituye una de las causas contribuyentes a los trastornos óculo-motores en fases moderadas-avanzadas o la clínica conductual-cognitiva. Sin embargo el circuito motor, que se relaciona con los córtex motor primario, premotor y área motora suplementaria (Kopell et al., 2006), es el principalmente implicado en los síntomas cardinales de la enfermedad cuyo inicio se correlaciona con la pérdida de dopamina en el putamen posterior.

 

    Alteración de la tasa de descarga neuronal:

Aceptando el modelo de tres vías de los ganglios basales (GB) se pueden explicar algunos de los cambios neurofisiológicos que subyacen de la EP (Ganglios de la base y sus interconexiones en la enfermedad de Parkinson.jpg). La alteración principal resultante del déficit dopaminérgico en la vía nigro-estriada es la potenciación de la vía indirecta sobre la directa. Se produce fundamentalmente por la pérdida del efecto que la dopamina ejerce sobre los receptores D1 y D2 que lleva a una menor activación de la vía directa y una menor inhibición de la indirecta. Este desequilibrio se acentúa por el diferente comportamiento que tiene, en situación de déficit dopaminérgico, el input cortical excitatorio sobre las neuronas espinosas medianas del estriado ya que reduce su actividad sobre las de la vía directa sin variar su efecto sobre las de la indirecta (Mallet et al., 2006). Como resultado de este desajuste, se produce una hiperactividad (incremento de la tasa de descarga) subtalámica y del complejo Gpi/SNr y por tanto una inhibición tálamo-cortical que sería la causante de la bradicinesia. La hiperactividad del NST y Gpi ha sido estudiada en modelos de EP y en registro de sujetos durante la cirugía, demostrándose el aumento en la tasa de descarga que caracteriza el estado de depleción dopaminérgica (Leblois et al., 2006, Dostrovsky et al., 2002, Zhang et al., 2009). Consistentemente con esta asociación electro-clínica, la mejoría sintomática que se obtiene con las cirugías funcional y ablativa en el NST se acompaña de la reversión de la alteración en la actividad neuronal así como de la restauración de la actividad tálamo-cortical (Hamani et al., 2004). Además, el hecho que en patología hipercinética como las discinesias inducidas por levodopa (LID) o la distonía la tasa de descarga en el Gpi esté claramente disminuida también apoyaría esta relación (Papa et al., 1999).

 

Sin embargo el modelo basado en la tasa de descarga presenta algunas paradojas importantes. No justifica porqué una lesión talámica, que debería aumentar la bradicinesia por reducción del output cortical, no sólo no la incrementa sino que mejora algunos síntomas de la enfermedad como el temblor (Marsden and Obeso, 1994). También falla al explicar porque una lesión en el Gpi que debería conllevar exceso de movimiento por desinhibición de la vía tálamo-cortical disminuye las discinesias (Burchiel et al., 1999). Y tampoco ofrece aclaración al origen del temblor y la rigidez. Estas limitaciones y algunos estudios neurofisiológicos recientes han llevado a sugerir que la situación motora en la EP tendría relación no sólo con la tasa de descarga sino también con el patrón de descarga. En situación de depleción dopaminérgica se produce una tendencia de las neuronas en los distintos GB a una descarga oscilatoria en salvas en lugar de mantener su activación tónica. Las interconexiones entre GB con el tálamo y córtex llevan a la sincronización de este patrón patológico en todo el circuito, opuestamente a lo que sucede en condiciones fisiológicas normales en que el patrón de descarga neuronal es específico hasta a nivel celular, con una relación entre movimiento y partes corporales completamente segregada anatómicamente (Vitek and Giroux, 2000). Las conexiones de los GB con núcleos del tronco cerebral extenderían esta tendencia oscilatoria patológica. Se desconoce el significado real de esta actividad neuronal, pero estudios de registro de potenciales locales han correlacionado el estado motor en la EP con el patrón de descarga en los GB: predominio de banda beta (11-30Hz) en ‘off’ parkinsoniano y de banda gamma (60-80Hz) después de la toma de levodopa, así como aumento de la banda theta (4-8Hz) en presencia de LID (Alonso-Frech et al., 2006, Brown et al., 2001). Por tanto, en pacientes con EP todo el “loop” motor incluido el córtex presenta sincrónicamente un patrón de descarga en banda beta, alrededor de 20 Hz (Eusebio et al., 2009) y la bradicinesia sería consecuencia de la incapacidad del circuito de generar una inhibición fásica en el Gpi y conseguir una desincronización de la banda beta, para permitir a las neuronas corticales ejecutar los movimientos adecuadamente (Rodriguez-Oroz et al., 2009).

También se ha teorizado que esta actividad fásica oscilatoria podría producir un malentendimiento del input sensorial que se le supone a los GB, interpretando erróneamente un exceso de velocidad, amplitud y aceleración en el movimiento, lo que llevaría a una ejecución motora más lenta y prematuramente abolida (Wichmann, 2000).

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