• Recuerdo histórico de la Enfermedad de Alzheimer

    Aunque los principales hitos en el campo de la demencia se produjeron alrededor del comienzo del siglo XX, el conocimiento de su clínica y patología, y sobre todo la evolución de su concepto, tuvieron lugar desde momentos más remotos de la historia de la humanidad. Tomando como centro de todo este ámbito la figura de Alzheimer y sus colaboradores se describen en el presente capítulo las primeras antiguas contribuciones en este campo previas al pasado siglo y los cambios que la revolución de la neuropatología produjo.

    El hecho de que en la historia de la humanidad la medicina ha pasado del mito a atribuir las enfermedades a alteraciones físicas, pasando por teorías teológicas y filosóficas, es sobre todo adecuado cuando nos referimos a las afecciones mentales. Por ello la evolución del concepto de demencia ha variado diametralmente desde la antigüedad a nuestros días. Ya en el antiguo Egipto (2000 a.C.) y en la cultura greco-romana por medio de Platón y Horacio sobre todo, se relaciona de modo constatable la influencia de la edad en la patología de la cognición, aunque dichos pueblos todavía no adjudicaban al cerebro las funciones mentales (Balcells M, 2009). Y no es hasta Areteo de Capadocia, al final del siglo II a.C. cuando se comienza a hablar de causas orgánicas de enfermedad mental y se comienza a distinguir entre patologías neuropsiquiátricas agudas y crónicas, situando entre las primeras el delirium como prototipo de alteraciones reversibles, y entre las segundas la demencia, cuya característica principal era la irreversibilidad. Aunque las primeras menciones al concepto de demencia se deben a Cicerón y a Celsus, ambos en el siglo I a.C., anteriormente Hipócrates, y posteriormente Galeno, ya relacionan la demencia como una afección mental con afectación intelectual y por tanto debida de modo inequívoco con alteraciones cerebrales, considerando que podían ser primarias o debidas a males de otros órganos corporales. Sin embargo sus trabajos, y los de Areteo, tardaron tiempo en ser conocidas de modo significativo por no ser traducidos al latín, y prevalecer los de Aristóteles, que mantenían lejos del tejido cerebral funciones como el control motor o la cognición (Boller F, 2008). 
     
    Pero la inicial revolución que supuso el periodo acontecido hasta la caída del Imperio Romano, en que se alejan mitos y conceptos teológicos de las enfermedades cerebrales, de nuevo en la Edad Media se pierde la atención sobre la demencia debido al más urgente foco de interés derivado de plagas y pandemias, y retorna la superstición y el chamanismo como explicación de la mayoría de los cuadros mentales. El Renacimiento tampoco aporta otros conocimientos en este campo, salvo que se comienza a atribuir a la demencia no sólo la pérdida de memoria sino también comportamientos regresivos y empieza a extenderse un enfoque humanitario de estos procesos (Balcells, 2009). Ya entre los siglos XVIII y XIX, Pinel, como unos de los fundadores de la psiquiatría moderna, comienza a aportar descripciones detalladas de enfermos dementes, aunque sin emplear todavía el término “demencia”, siendo uno de sus discípulos, Esquirol, el primero en dividirla en formas agudas o crónicas y percibir formas seniles, caracterizadas por pérdida de sensibilidad social, inteligencia y voluntad (Esquirol JE, 1838). 
     
    Destaca también la teoría localizacionista de Antoine Bayle, con datos neuropatológicos de la demencia paralítica, y los descubrimientos de Hideyo Noguchi sobre la parálisis general progresiva sifilítica. A pesar de que en dicho periodo se inician buenas descripciones clínicas todavía se adolece de teorías muy precarias en aspectos fisiopatológicos, achacando la causa del mal a enfriamiento cerebral, inadecuada ingesta de bebidas o relacionada con aspectos periféricos como las hemorroides o la masturbación. De hecho hasta principios del siglo XIX el término “demencia” incluía una variedad de significados que oscilaban entre lo orgánico y lo psicógeno, iniciándose además planteamientos psicoanalíticos con la aportación del estudio del inconsciente, que alejaron las teorías científicas de las psiquiátricas. No es hasta Franz Gall y Paul Broca cuando el papel del cerebro y el concepto de la localización de las funciones y las lesiones cerebrales son aceptados, demostrándose el paradigma de la existencia de alteraciones neuroanatómicas bien definidas en las enfermedades mentales. Y los principales motivos de dicho cambio de concepto fueron sin duda debidos a ciertos factores técnicos derivados de la mejoría de la metodología científica, la fijación de tejidos, las tinciones y la microscopía, y sobre todo a que los científicos de esos años tenían su mente orientada y preparada por sus mentores, por el espíritu de la curiosidad científica y el interés del entorno (Boller F, 2008). 
     
    El principal cambio en el conocimiento anatómico del cerebro humano ocurrió se inició con los precarios dibujos del mismo aportados por Vesalio en el siglo XVI, pasando por la descripción detallada de la superficie y delimitación de la cisura de Sylvio por Franz de LeBoe y François Dubois en el siglo XVII, hasta la detallada representación de la cisura de su nombre por Luigi Rolando a finales del XVIII e inicios del XIX. Sin embargo hasta esos momentos la evaluación del tejido era en fresco, con lo que fueron necesarios muchos pasos técnicos hasta posibilitar los medios de fijación, tinción y magnificación de la imagen, que ocurrieron en años muy posteriores (Balcells, 2009). 
    Sin duda la más detallada descripción de los métodos de investigación en neurociencias la aportó Santiago Ramón y Cajal en su “Textura del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados” (Cajal S Ramon y, 1928), con las técnicas empleadas en la fijación del cerebro con alcohol de Vicq-d’Azir y el uso del formaldeido de Blum (Fox Ch, 1985) que posibilitaron los estudios anatómicos, citológicos e histológicos, hasta llegar a la congelación, que facilitó la posterior realización de la inmunohistoquímica, el Western-Blot y el aislamiento de proteínas y neuromediadores (Boller F, 2008). 
     
    Desde el punto de vista de las tinciones (Braak H, 2002) los pioneros fueron los alemanes, encabezados por Ehrlich y Wiegert a caballo entre los siglos XIX y XX, con la introducción de la hematoxilina y las tinciones de plata de Cajal, difundidas más tarde por Bielschowsky, que posibilitaron a su vez el descubrimiento de los ovillos neurofibrilares por Alzheimer y sus discípulos, y las técnicas de tinción de los cuerpos neuronales de Franz Nissl en 1894 con violeta de dalia y azul de metileno (Boller F, 2008). Posteriores evoluciones de Galias de estas técnicas abrieron el camino al análisis de fragmentos más grandes de parénquima, necesario para las descripciones de H. Braak y sus colaboradores (Braak H, 1992) de los estadios de la enfermedad de Alzheimer. 
     
    El otro gran avance en la biología que posibilitó el conocimiento actual fue iniciado entre Janssen (1595) y van Leeuwenhoek (en torno a 1700) con los primeros microscopios que ofrecían magnificaciones respectivamente de hasta 10 y 300 veces. Posteriormente, y con el advenimiento de técnicas de resolución y no sólo de magnificación, Ernst Abbe (1873) consiguió discriminar distancias de más de 0,2 m, y con la llegada de la microscopía electrónica en 1931 de Max Knoll y Ernst Ruska se posibilitó el descubrimiento por Michael Kidd (Kidd M, 1963) de los filamentos formadores de los ovillos neurofibrilares (Boller F, 2008).
     
    Pero ya centrándonos en la Enfermedad de Alzheimer, su descripción no sólo supuso la aparición de una nueva entidad sino que marco un cambio mental que trasformó la ciencia médica y la nosología de las todas las patologías neurodegenerativas (Alzheimer A, 1895; Alzheimer A, 1898; Alzheimer A, 1904). A pesar de que el propio Alois Alzheimer (1864-1915) consideró que la dolencia que él empezó a describir era una entidad rara (Alzheimer A, 1907), el llamado mal de Alzheimer es actualmente una de las enfermedades más conocidas y frecuentes en nuestro medio, hasta llegar a ser considerada una verdadera epidemia de los siglos XX y XXI por el envejecimiento poblacional global (Plum F, 1979). Aunque ya encontramos buenas descripciones del espectro clínico de esta entidad por Pinel y por Esquirol, y las placas seniles habían sido referidas previamente por Pick, la considerada primera referencia histórica de la Enfermedad de Alzheimer fue el descrito el 3 de Noviembre de 1906, sobre el paciente Auguste D., en la 88ª Reunión de Psiquíatras del Suroeste alemán en Tuebingen, en la que estaban presentes Otto Binswanger, Friedreich Lewy, Heinrich Romberg y Franz Nissl, entre otros. Aunque su ponencia pasó desapercibida, sin recibir comentario ni pregunta alguna, e inicialmente rechazada para publicación, fue tras un año incluida en el número 64 de la Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychich-Gerichtliche Medizin, y no pasó al olvido gracias en gran parte a Emile Kraepelin, que acuñó el término de Demencia Presenil de Alzheimer en 1910 en su Textbook of Psychiatry (Kraepelin E, l9l0). Un papel importante en la reseña de esta entidad nosológica lo jugaron igualmente sus colaboradores más cercanos, Ugo Cerletti, Nicolás Achúcarro (Achúcarro N, 1910; Achúcarro N, 1912; Pollak M, 1953), discípulo a su vez de Cajal, Gaetano Perusini (Perusini G, 1911), y Solomon Carter Fuller, y procedentes de otras escuelas Sjögren (Sjögren T, 1952), Marinesco, Divry (Divry P, 1921), y Glenner, y en nuestro país las contribuciones de Lafora (Lafora GR, 1911; Lafora GR, 1914). Sin embargo la repercusión inicial de la descripción de esta demencia fue muy escasa, como lo evidencia que según el Medline sólo 42 artículos incluían la palabra clave “Alzheimer” hasta 1975. Motivos políticos y sobre todo demográficos de sobra conocidos han hecho que tras ese año la repercusión social y científica de la Enfermedad de Alzheimer haya aumentado de forma exponencial, con la creación de Institutos especialmente dedicados por todo el mundo, y con la existencia de una alarma social creciente y la progresiva dedicación de congresos científicos, presupuestos y medios exclusivos para la lucha contra ella en todas las sociedades avanzadas. Por el camino han quedado hitos importantes como la evidencia descrita en la Conferencia de Bethesda de 1977 de que los cambios patológicos de la enfermedad estaban igualmente en pacientes mayores de 65 años, y que abrieron la era moderna de investigación al reconocer que no sólo era una rara entidad presente en enfermos preseniles. Junto a ello la descripción de la tubulin associated unit (tau) (Cleveland DW, 1971) abrió el camino al conocimiento de la constitución de los ovillos neurofibrilares y su papel patogénico en la cascada de muerte celular (Grundke-Iqbal I, 1986), y posibilitó que Roth (Roth M, 1966), Tomlinson (Tomlinson B, 1970) y Blessed empezaran a correlacionar los cambios neuropatológicos del mal con la progresión clínica y la severidad de la demencia, comenzando por ende a discriminar el papel de la patología vascular cerebral asociada. 
     
    Y aunque todavía hoy se discute lo adecuado del epónimo Enfermedad de “Alzheimer” existiendo países en que se usa nombra como “Alzheimer-Perusini” valorando la imprescindible contribución de este último (Pérez-Trullén, 2010; Bonfiglio, 1918), lo cierto es que fue Alois quien de modo predominante resumió años de observaciones y reseño el papel que las lesiones neuropatológicas tienen al individualizar la entidad nosológica.

     

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