• Modelos experimentales de la Enfermedad de Alzheimer

    En la investigación de las enfermedades donde acontece una neurodegeneración ha resultado fundamental la introducción de diferentes modelos experimentales (hmad-Annuar, A., Tabrizi, S. J., & Fisher, E. M., 2003a) . El verdadero punto de partida en la investigación con modelos experimentales procede de la tecnología de los transgenes. Y en concreto de los ratones transgénicos (Sarasa, M., 2006b). Aunque hay trabajos sobre modelos experimentales celulares, modelos experimentales en ratas, por ejemplo los trabajos que llevaron al descubrimiento de la neprelisina (Iwata, N. et al., 2000b), en embrión de pollo (Carrodeguas, J. A. et al., 2005), en invertebrados como la Drosophila melanogaster (Langui, D., Lachapelle, F., & Duyckaerts, C., 2007d), en Caenorhabditis elegans (Langui, D., Lachapelle, F., & Duyckaerts, C., 2007c), y se postula la conveniencia de emplear otros modelos como el perro, los primates o cetáceos por su proximidad filogenética y su mayor longevidad (similar al hombre) (Sarasa, M., 2006a). Las moscas y los gusanos juegan un papel en las llamadas “gene factories” que son útiles en el estudio de las interacciones proteicas y vías moleculares (Duyckaerts, C., Potier, M. C., & Delatour, B., 2008). Los cultivos celulares han sido útiles para elucidar la topografía subcelular de la actividad de las secretasas. La BACE se localiza en los endosomas y también en la membrana celular (Huse, J. T., Pijak, D. S., Leslie, G. J., Lee, V. M., & Doms, R. W., 2000). Inmunorreactividad a las PS 1 se encuentra en el retículo endoplásmico, mientras que el clivado γ-secretasa tiene lugar lejos del reticulo endoplásmico (“la paradoja espacial” de la PS). La producción del péptido Aβ42 pero no de Aβ40 parece que acontece en el retículo endoplásmico/compartimento intermedio (Cook, D. G. et al., 1997), mientras que la producción de Aβ40 se produce exclusivamente en red trans-Golgi (Greenfield, J. P. et al., 1999). Otros modelos experimentales emplean cultivos de celulas (neuronas hipocámpicas maduras) (Lacor, P. N. et al., 2007b), para analizar el impacto de los oligómeros de Aβ, especies tóxicas cada vez más implicadas en la etiopatogenia de la EA. 

     
    La mayor parte de los trabajos se fundamentan en modelos animales en ratones por ser un homólogo humano a nivel del 99% del genoma (hmad-Annuar, A., Tabrizi, S. J., & Fisher, E. M., 2003b). Su manipulación genética es una estrategia poderosa para investigar la función de los genes y generar modelos animales de enfermedades. La ingeniería genética del ratón puede lograrse mediante dos procedimientos básicos. Ratones transgénicos al insertar un gen extraño (transgen) en el genoma del ratón. Y por otro lado la denominada gene targeting que consiste en la modificación selectiva de secuencias genómicas específicas por recombinación homóloga. A su vez este procedimiento tiene dos vertientes. La denominada inhibición de la expresión de un gen obteniéndose en ratones knock-out o el reemplazamiento de un gen endógeno por otro exógeno obtenido en ratones knock-in (Jiménez-Escrig A, 2007). En el caso concreto de la EA los modelos se fundamentan en función de la proteína mutada. De esa forma existen modelos basados en la APP (ratones transgénicos que sobreexpresan APP humana-wild-type-wt- o formas mutadas que presentan algunos humanos), y modelos basados en la Presenilina (PS), tau y APOE de os que se hablará más adelante.

     

    Entre las limitaciones que conlleva la utilización de ratones transgénicos hemos de destacar la falta de control sobre el número y los sitios de inserción de los transgenes. La expresión del gen debe alcanzar unos valores elevados para desencadenar una respuesta celular como mecanismo de defensa que proporcione la suficiente información a cerca del papel de ese transgen. La topografía de la expresión proteica y su curso durante el desarrollo depende del llamado promotor. Algunos defectos pueden estar relacionados con una anomalía en el desarrollo y no relacionados con la sobreexpresión de la proteína en el adulto (Senechal, Y., Larmet, Y., & Dev, K. K., 2006). Los animales transgénicos deberían ser cruzados durante múltiples generaciones entre ellos para obtener líneas “con-sanguíneas”. Finalmente debe ser considerado el sexo, femenino o masculino, dado que en varios estudios se ha podido constatar que el depósito amiloide es más extenso en hembras de ratón APP (Wang, J., Tanila, H., Puolivali, J., Kadish, I., & van, Groen T., 2003).

     

    MODELOS ANIMALES EN LA EA: RATONES TRANSGÉNICOS 

     
    (ver “tabla 1: Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA”. jpg) (McGowan, E., Eriksen, J., & Hutton, M., 2006b).
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    Un modelo experimental de ratón que recapitule todos los aspectos de la EA no ha sido generado hasta la fecha, y es precisamente esto lo que revela las limitaciones de utilizar un roedor para reproducir una enfermedad del humano que se desarrolla durante décadas, frente la corta vida de éstos, y la implicación de funciones mentales superiores. Sin embargo existen líneas de ratones transgénicos que reproducen características de la enfermedad y que vamos a proceder a exponer.

     

    1. Modelos basados en la proteína precursora del amiloide (APP) (ver “tabla 1: Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA”. jpg).

    La neurodegeneración de las neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, gabaérgicas y glutamatérgicas se observa en distintas áreas cerebrales relacionadas con la memoria como pueden ser el córtex de asociación y el sistema límbico. El hallmark para su diagnóstico es la presencia de depósitos extracelulares de amiloide e intracelulares de NFT. Los depósitos de amiloide son agregados de β amiloide (Aβ), péptidos de 39 a 43 aminoácidos que derivan de una gran proteína transmembrana denominada APP. Los NFT son filamentos helicoidales compuestos por proteína tau hiperfosforilada asociada a microtúbulos. Hasta la fecha las mutaciones identificadas en familias con EA (APP/PS) alteran el procesamiento de la APP con la consecuente acumulación de Aβ. En concreto, la producción del péptido Aβ42 incrementa la predisposición a formar depósitos a amiloide (Walsh, D. M. & Selkoe, D. J., 2004a). Las investigaciones en la EA se han realizado tradicionalmente mediante el estudio de cerebros humanos (autopsia) o mediante la reproducción de lesiones específicas en cerebros de ratas. Sin embargo, la generación de modelos animales es de especial relevancia. La mayoría de los esfuerzos se han concentrado en la construcción de modelos de ratones transgénicos que sobreexpresen APP humana (wild-type-wt) o las formas mutadas que presentan algunos humanos. La primera se desarrolló en los años 90 y fracasó al generar depósitos Aβ después de sobreexpresar APP en ratones, probablemente por una expresión transgénica insuficiente o por el background genético de los mismos. En 1995 Games et el utilizaron la región promotora del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) para sobreexpresar un cDNA –minigen de APP (incluyendo varios intrones para producir variaciones alternativas spliced)- con la mutación Val717Phe (Games, D. et al., 1995c). Este minigen sobreexpresaba las tres isoformas mayores de la APP humana (APP695, 751 y 770) en los ratones. El ratón transgénico generado se llamó PDAPP (ver tabla 2) y mostraba depósitos extracelular de Aβ, así como placas neuríticas tras 6-9 meses de edad, pérdida sináptica y microgliosis. Se producían acúmulos primariamente de Aβ42, aunque también de Aβ40.

     

    La distribución de las lesiones en todos los modelos de ratones transgénicos es similar, con un gran número de depósitos marcados en las regiones más afectadas. Existen algunas diferencias como la mayor producción de péptido Aβ42 respecto al Aβ40 en ratones que expresan la mutación V717F. En aquellos con la mutación L670/M671L existe una proporción similar de ambos péptidos. Para obtener placas Aβ en ratones, la APP debe estar sobreexpresada al menos 4 o 5 veces más respecto a los niveles endógenos, siendo el determinante crítico un incremento en el ratio péptido Aβ42 / Aβ40. Un dato importante respecto a la mayoría de ratones APP es que no desarrollan NFT, y no se observa pérdida neuronal en el córtex entorrinal, CA1 o córtex cingulado. Solo una línea de ratón transgénico llamado APP23 muestra perdida neuronal en región CA1 del hipocampo a los 14-18 meses de vida. Esa pérdida neuronal rodea los depósitos de Aβ (Calhoun, M. E. et al., 1998). El deterioro cognitivo dependiente de la edad ha sido demostrado en test de conducta aunque no todo el deterioro del aprendizaje y memoria parece estar relacionado con el depósito de Aβ. La transmisión sináptica del hipocampo se altera así como la atrofia del mismo y la presencia de una disminución del cuerpo calloso y todo ello ocurre antes que el depósito Aβ. Sin embargo, estas anomalías precoces anatómicas y funcionales pueden ser debidas a una expresión transgénica durante el desarrollo. El hipometabolismo cerebral se observa en ratones APP jóvenes, antes del depósito Aβ en áreas cerebrales afectadas por la EA y probablemente debidas a niveles anormales de APP y Aβ. En paciente con EA, las alteraciones del metabolismo cerebral también ocurren y se relacionan con el declinar cognitivo (Dodart, J. C. et al., 1999).

     

    Los modelos de trisomía del par 21 también se han estudiado ampliamente. El cromosoma 21, que está presente en dosis triple en el síndrome de Down, contiene el gen de la APP. Eso explica porqué hallamos lesiones anatomopatológicas de EA en ellos a edades relativamente tempranas. Un paciente excepcional con trisomía parcial en el cromosoma 21 que no incluía el gen de la APP no desarrolló EA (Prasher, V. P. et al., 1998). Por otro lado, microduplicación del gen de la APP, induce una EA con angiopatía amiloide prominente (Rovelet-Lecrux, A. et al., 2006). Modelos de trisomía del par 21 (trisomía 16 en el ratón) han sido generados y proporcionan información no solo a cerca del papel del gen de la APP sino también de los genes contiguos en la patología. Dos trisomías segmentarias de modelos 16, Ts65Dn y Ts1Cje, poseen consecuencias diferentes. En la Ts65Dn (Reeves, R. H. et al., 1995), un gran segmento del cromosoma 16 incluyendo el gen de la APP se encuentra en 3 copias, mientras que el segmento triplicado en el ratón Ts1Cje es más pequeño y no incluye el gen de la APP ni el gen de la superoxido dismutasa 1 (SOD1) (Sago, H. et al., 1998). Niveles elevados de APP mRNA y de la proteína misma han sido detectados en el ratón Ts65Dn en el estriado a la edad de 6–8 meses, y en el hipocampo y córtex parietal a los 13–16 meses de edad. Los niveles Aβ42 se elevan a la edad de 6 meses. A esta edad, las neuronas colinérgicas del cerebro basal (BFCN) comienzan a degenerarse (Hunter, C. L. et al., 2003), y ésto se relaciona con el deficiente transporte retrógrado del factor de crecimiento nervioso (NGF) (Cooper, J. D. et al., 2001a; Cooper, J. D. et al., 2001b). Ni la tau total ni la tau fosforilada en posición serina 199 están elevadas en el ratón Ts65Dn (Hunter, C. L., Bimonte-Nelson, H. A., Nelson, M., Eckman, C. B., & Granholm, A. C., 2004). Como era esperable, el nivel de Aβ42 es normal en el ratón Ts1Cje (que posee las dos copias normales del gen APP) y no existe degeneración del cerebro basal. Sin embargo, y de forma inesperada, una fosforilación anómala de tau se detectó en esta línea de ratones sin formación de ovillos (Shukkur, E. A. et al., 2006). En el modelo “transcromosómico” 21 (Tc1), un cromosoma humano 21 casi completo se incorpora al genoma del ratón (O'Doherty, A. et al., 2005). En el cerebro basal de los ratones Ts65Dn, las neuronas desarrollan grandes endosomas a los 2 meses. No existe aumento de tamaño de los endosomas en los ratones Ts1Cje (no sobreexpresión de APP) o en ratones transgénicos con sobreexpresión de APP751 con la doble mutación Sueca o en combinación con la mutación London (Cataldo, A. M. et al., 2003). La causa del aumento de los endosomas se desconoce actualmente.

     

    2. Modelos basados en PS (ver “tabla 1: Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA”. jpg).

    Se han encontrado mutaciones del tipo missense responsables de EA familiar de inicio precoz tanto en PS1 como en PS2. Ratones transgénicos que sobreexpresan la forma salvaje o la mutada fracasaron al no desarrollar neuropatología del tipo EA. Sin embargo, al cruzar transgénicos APP y PS-dobles mutantes PS/APP-se observó una aceleración del depósito Aβ (Borchelt, D. R. et al., 1997a; Holcomb, L. et al., 1998c). El modelo doble transgénico APP y BACE (β-secretasa) (con el promotor del gen de la Ca2+/calmodulina-dependiente proteina kinasa II = CaMKII) posee un recambio aumentado de la serotonina y muestra un comportamiento más agresivo que los controles (Hartmann, J. et al., 2004). Los ratones hAPP han sido cruzados con los ratones que sobreexpresan BACE1. La co-expresión de BACE1 en un transgénico APP incrementa la densidad de depósitos Aβ de forma focal o difusa, pero, inexplicablemente, disminuye de forma dramática la severidad de la angiopatía amiloide. Esto se consideró como consecuencia de la abundancia de especies Aβ N-truncadas. En esta hipótesis, el péptico Aβ N-truncado se acumula fundamentalmente en le parénquima, mientras que el péptido Aβ de longitud completa se acumula en los vasos sanguíneos (Willem, M. et al., 2004). En otro estudio, la coexpresión de BACE1 (promotor murinoThy1) con hAPP disminuía el nivel de Aβ y de APP, pero empeoraba la severidad de la neurodegeneración probablemente como consecuencia de la acumulación de fragmentos C-terminales de APP (CTF) (Rockenstein, E. et al., 2005).

     

    El doble modelo APP y PS (γ-secretasa) también ha sido estudiado. La co-transfección de la forma humana mutada de PS1 (M146L o M146V) disminuye significativamente la edad de detección de placas (McGowan, E. et al., 1999; Holcomb, L. et al., 1998b; Duff, K. et al., 1996c), y lo más probable es que se deba a un incremento de la cantidad de Aβ42 secretada. El tipo salvaje de PS1 o PS2 no posee efecto (Duff, K. et al., 1996b). En los ratones C3-3 cruzados con ratones que expresan la forma mutada de PS1, los depósitos Aβ son visibles a los 9 meses (Borchelt, D. R. et al., 1996; Borchelt, D. R. et al., 1997b). La línea PSAPP se obtiene de cruzar ratones Tg2576 con los que expresan la forma mutada humana PS1M146L. Los depósitos de amiloide están presentes a los 6 meses de vida (9 meses en los Tg2576). 

     
    Los ratones knock-out (KO) para PS1 no son viables. Presentas defectos a nivel esquelético y el Sistema Nervioso Central (hemorragias, deficiencias en la neurogénesis) que en parte pueden ser debidas al papel de la γ-secretasa en la señalización de Notch (Shen, J. et al., 1997).

     
     
    3. Modelos basados en tau (ver “tabla 2: Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA”. jpg).

     
    Tau es una proteína fosforilada que pertenece a la familia de las proteínas asociadas a los microtúbulos. Se une a la tubulina y facilita la polimerización de los túbulos (Cleveland, D. W., Hwo, S. Y., & Kirschner, M. W., 1977). Tienen una localización axonal subcelular en el cerebro del adulto normal. Cuando está fosforilada se separa de la tubulina que depolimeriza y esto ocurre a favor del crecimiento axonal y la plasticidad. Se conocen 6 isoformas de la proteína (Goedert, M., Spillantini, M. G., Potier, M. C., Ulrich, J., & Crowther, R. A., 1989a) y difieren entre sí en función de la presencia o ausencia de los exones 2,3, o 10. El splicing alternativo del exón 10 produce tanto la forma tau con 4 repeticiones (4R) como la forma tau con 3 repeticiones (3R) (Goedert, M., Spillantini, M. G., Potier, M. C., Ulrich, J., & Crowther, R. A., 1989b). La forma tau hiperfosforilada es el principal constituyente de los NFT en la EA, y contiene tanto 3R como 4R. La fisiología de la proteína tau es diferente en ratones adultos y en humanos adultos. El cerebro del ratón contiene exclusivamente isoformas 4R, mientras que en el humano adulto normal existe un equilibrio entre 3R y 4R. 

     
    Los NFT se obtienen empleando ratones que expresan la proteína tau humana mutada (P301L)-JNPL3-, que causa degeneración neurofibrilar. Al cruzar estos ratones con ratones Tg2576 que sobreexpresan APP se induce la producción tanto de NFT en el sistema límbico y córtex olfatorio, como depósitos Aβ (Lewis, J. et al., 2001a).

     
    Para analizar el mecanismo de progresón de los NFT, se generaron ratones que expresan la variante humana tau (rTg4510). El transgen respondedor consistía en un elemento tetracyclina operon-respondedor situado en el extremo de un cDNA que codifica la proteína tau 4R y la mutación P301L. La doxiciclina, cuandose introducía en la comida o en el agua, suprimía la expresión del transgen. Antes de la administración de la doxiciclina, los ratones desarrollaban NFT en relación con la edad, pérdida neuronal y deterioro de la conducta, cuando la expresión de la tau humana estaba representada, el déficit cognitivo se recuperaba y la pérdida neuronal permanecía estable aunque el número de ovillos continúa incrementando. Esta observación sugirió que el efecto tóxico de tau no se ligaba a las lesiones visibles (NFT), pero sí a otras especies tau, cuya producción se prevenía al reprimir el gen tau (SantaCruz, K. et al., 2005). Estas tau parecen, al igual que ocurre en la patología Aβ, multímeros (Berger, Z. et al., 2007a). Los multímeros tau tóxicos de 140 y 170 kDa contienen probalemente la tau de longitud completa (Berger, Z. et al., 2007b).

     
     

    4. Los triples transgénicos (ver “tabla 1: Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA”. jpg).

    Los ratones triples transgénicos son aquellos mutados para APP/PS/tau. Han sido creados al pertenecer los tres transgenes al mismo locus. Estos ratones muestran depósito Aβ dependiente de la edad y región específicos, así como déficits cognitivos relacionados con Aβ intraneuronal (Oddo, S. et al., 2003b). El triple trangénico que espresa 3R, la mutación Sueca y London de APP y la PS1 con la mutación M146L, no desarrollan ovillos neurofibrilares, sin embargo, el transgen humano tau y epítopos de tau hiperfosforilada se encontraron en el componente nerítico de la placa (Boutajangout, A. et al., 2004).

     
    La relevancia fisiológica de un triple transgénico para explicar las forma esporádicas e incluso familiares de EA no radica en poder dar una explicación a cerca de la causa de la enfermedad, ya que no hay enfermedad humana causada por una triple mutación de los genes PS1, APP y tau. Sin embargo, se obtiene conclusiones sobre el depósito de Aβ y como éste precede a la patología tau (esto ocurre en el modelo animal, sin garantías de que ocurra en el humano).

     
     

    5. Modelos basados en APOE (ver “tabla 1: Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA”. jpg).

    Como se ha comentado APOE es un factor de riesgo para la EA. La presencia del alelo APOE ε4 en los pacientes incrementa el riesgo de desarrollar la enfermedad y la edad de inicio, mientras que la presencia del alelo APOE ε2 parece jugar un papel protector. Cruzando ratones transgénicos APP con knock-out APOE se ha mostrado que la APOE puede afectar al la localización anatómica y los depósitos Aβ (Irizarry, M. C. et al., 2000).

     

     
    [Tabla 1. Modelos experimentales más desarrollados en ratones de la EA.jpg (McGowan, E., Eriksen, J., & Hutton, M., 2006a)].

     
     
    MODELO DESCRIPCIÓN

     
    PDAPP Primer modelo de ratón transgénico con abundantes placas en la neuropatología (Games, D. et al., 1995b). Los ratones expresan la forma cDNA humana de la mutación Indiana (APPV717F) con porciones de intrones APP 6-8. Este modelo se ha empleado extensamente en terapias basadas de la inmunización. Desde la edad de 6 meses, los ratones heterocigotos desarrollan depósitos visibles extracelulares de péptido Aβ en el hipocampo, y a los 8 meses en el isocortex (Games, D. et al., 1995a). Algunos depósitos son amiloide (Rojo Congo y tioflavina S positivos). El péptido Aβ se encuentra también en las paredes vasculares.

     
     
    Tg2576 Ratones mutantes que expresan APPSWE (la isoforma 695 de hAPP con la doble mutación sueca-K670N/M671L) bajo el control de un prión de promotor de hámster (Hsiao, K. et al., 1996). Es uno de los modelos transgénicos más empleados. A los 9-11 meses de edad aparecen depósitos difusos y focales en los animales heterocigotos).

     
     
    APP23 Ratones que expresan la mutación APPSWE bajo el control del promotor Thy1 (Sturchler-Pierrat, C. et al., 1997). Existe un depósito congófilo difuso del péptido Aβ en el parénquima y los vasos en ratones de 6 meses de edad.

     
     
    TgCRND8 Ratones que expresan múltiples mutaciones de APP (Sueca e Indiana-hAPP695 K670N,M671L + V717F) bajo el promotor que es un prión de hámster (Janus, C. et al., 2000). Desarrolla placas a los 3 meses de edad. La elevada concentración de péptido Aβ y el ratio rápidamente elevado de Aβ42/ Aβ40 explica porqué este modelo es particularmente agresivo.

     
     
    PSEN1M146V o PSEN1M146L Estos modelos fueron la primera demostración in vivo que la PS1 mutada eleva selectivamente Aβ42 (Duff, K. et al., 1996a).

     
     
    PSAPP Tg2576xPSEN1M146L (Holcomb, L. et al., 1998a), PSEN1-A246E+ APPSWE (Borchelt, D. R. et al., 1997c). Ratones transgénicos bigénicos. El añadir el transgen mutado de PS1 acelera marcadamente la patología amiloide.

     


     
    hAPP H6, J9 y J20 hAPP Existen varias líneas de ratones transgénicos que expresan, a varios niveles, la forma salvaje-wild-type, o la mutada hAPP bajo el promotor PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) (Mucke, L. et al., 2000). La líneas J9 y J20 al igual que Tg CRND8 expresan hAPP con la mutación Sueca e Indiana. En estas líneas, el transgen humano es la isoforma 770. La línea J9 (“hAPPlow”) expresa un moderado nivel de APP neuronal y de Aβ. El nivel de expresión es mayor en la línea J20 (Chin, J. et al., 2005). La línea H6 también expresa la hAPP con la mutación Indiana bajo el control del promotor PDGF (Wyss-Coray, T. et al., 2002).

     
     
    APPDutch Ratones que expresan APP con la mutación Danesa que produce hemorragia cerebral con depósito amiloide tipo Danés en humanos. Estos ratones producen angiopatía amiloide congófila severa (Herzig, M. C. et al., 2004). La mutación E693Q de APP induce a una angiopatía amiloide masiva, como lo descrito en pacientes Daneses. La enfermedad ha sido replicada generando una línea de ratón que expresa hAPP751 con la mutación E693Q bajo el promotor Thy1.2.

     
    ARC6 y ARC48 La mutación Arctic (E22G) se localiza en la secuencia Aβ. Estimula la fibrilización de Aβ sin cambios en el ratio Aβ42/ Aβ40 (Cheng, I. H. et al., 2004).

     
    BRI-Aβ40 o BRI-Aβ42 Ratones que expresan isoformas Aβ sin sobreexpresión de APP (McGowan, E. et al., 2005).

     

    JNPL3 Ratones que expresan 4RON MAPT con la mutación P301L (Zhang, B. et al., 2004). Fue el primer modelo transgénico, con marcado depósito de ovillos neurofibrilares y pérdida celular, demostrando que MAPT puede producir daño celular.

     
    TauP301S Ratones transgénicos que expresan la isoforma más corta de 4R MAPT con la mutación P301S (Allen, B. et al., 2002).

     

    TauV337M La síntesis de bajos niveles de 4R MAPT con la mutación V337M dirigido por el promotor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) (Tanemura, K. et al., 2001).

     

    TauR406W Ratones que expresan 4R MAPT humana con la mutación R406W bajo el control del promotor CAMKII (Tatebayashi, Y. et al., 2002).

     

    rTg4510 Ratones transgénicos con MAPT inducible utilizando el sistema TET-off (Ramsden, M. et al., 2005).

     

    Htau Ratones transgénicos que expresan la MAPT humana exclusivamente (ratón knocked-out para MAPT) (Andorfer, C. et al., 2003).

     

    TAPP Tg2576Xjnpl3. Incrementa la neuropatología MAPT en ratones TAPP comparado con JNPL3, lo que sugiere que la APP mutada y/o Aβ pueden afectar a la propagación de la patología MAPT (Lewis, J. et al., 2001b).

     

    3xTgAD Triple modelo transgénico que expresa la APPSWE ,MAPT301L en un ratón Knock-in para PSEN1 M146L (PSEN1-KI) (Oddo, S. et al., 2003a).



     
    OTROS MODELOS EXPERIMENTALES DE LA EA.

     

    1. Cultivos celulares.

    De forma creciente los estudios recientes sobre la fisiopatología de la EA se han centrado en el papel de los llamados oligómeros solubles de Aβ, consideradas especies tóxicas que alteran la función sináptica y por consiguiente deterioran la memoria (Walsh, D. M. & Selkoe, D. J., 2004b). Se han generado anticuerpos anti-Aβ para intentar reducir los niveles de Aβ, de lo que se hablará más adelante. Sin embargo la mayoría de las funciones cognitivas ocurren a pesar de la ausencia de cambios en los depósitos Aβ, de nuevo apuntando al papel neurotóxico de los oligómeros (Dodart, J. C. et al., 2002). Podemos destacar el estudio realizado por Lacor PN y cols sobre le impacto de los oligómeros Aβ solubles en las espinas dendríticas empleando cultivos de neuronas hipocámpicas maduras (Lacor, P. N. et al., 2007a). En él se concluye que la anormalidad inducida por estas especies tóxicas en la composición de las espinas, su forma y abundancia, apoya firmemente la hipótesis de que podrían ser los responsables e iniciar los mecanismos que subyacen al daño del neuropilo. Este hecho ha permitido trazar nuevas estrategias terapéuticas que bloqueen la producción de los oligómeros Aβ y así previniendo la pérdida patológica crítica de la conectividad sinática.

     

    2. Otros modelos.

    Otros modelos que han servido como base para el estudio de la EA son la rata, mencionar los trabajos que llevaron al descubrimiento de la neprelisina (Iwata, N. et al., 2000a), en embrión de pollo (Carrodeguas, J. A. et al., 2005), en Drosophila melanogaster (Langui, D., Lachapelle, F., & Duyckaerts, C., 2007b) y en Caenorhabditis elegans (Langui, D., Lachapelle, F., & Duyckaerts, C., 2007a). Se ha postulado la conveniencia de emplear otros modelos como el perro, los primates o cetáceos por su proximidad filogenética y su mayor longevidad (similar al hombre) (Sarasa, M., 2006c), sin embargo, como ya se ha reflejado con anterioridad, la mayor parte de los trabajos se fundamentan en modelos animales en ratones por ser un homólogo humano a nivel del 99% del genoma (hmad-Annuar, A., Tabrizi, S. J., & Fisher, E. M., 2003c).

     

    BIBLIOGRAFÍA

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