• Genética en la Enfermedad de Parkinson

    La enfermedad de Parkinson (EP) (MIM 168600) es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes, la segunda después de la enfermedad de Alzheimer. Afectando al 1% de la población europea mayor de 50 años. La contribución de la genética en la EP es cada vez mayor y se debe a la identificación de varios genes y loci asociados a las formas familiares, tanto con patrones de herencia autosómicas dominantes como recesivas (Tabla 1).

    Aunque las formas familiares solo representan entre un 5 y un 10 % de los casos de EP, su estudio es clave para el conocimiento de la enfermedad tanto familiar como esporádica. 
     
     
    Tabla 1. Loci y genes implicados en la EP familiar.

    Locus Gen Herencia Mutaciones Manifestaciones

    clínicas
    PARK1& 4 4q21 SNCA AD Tres mutaciones puntuales.
    Duplicaciones y triplicaciones. Inicio temprano y progresión
    lenta

    PARK3 

     
    2p13 AD Inicio tardío
    PARK5
    4p14 UCHL1 AD Una única mutación en una familia Inicio tardío
     
    PARK8
    12q12 LRRK2 AD Más de 50 variantes de las cuales al menos 16 son patogénicas Inicio tardío, EP típica
     
    PARK10
    1p32 ¿AD? Susceptible inicio tardío
     
    PARK11?
    2q36-37 GIGYF2 ¿AD? Inicio tardío
     
    PARK13?
    2p13.1 HTRA2/OMI ¿AD? Inicio tardío
     
    PARK2
    6q25.2-27 Parkin AR Más de 100 mutaciones
    (alteraciones en la dosis, pequeños cambios en la secuencia) Inicio juvenil, progresión
    lenta y distonía focal

    PARK6 

    1p35 Pink1 AR Más de 40 cambios en la secuencia. Raro grandes deleciones. Inicio temprano y progresión lenta
     
    PARK7 
    1p36 DJ1 AR Al menos 10 mutaciones (mutaciones puntuales y grandes deleciones) Inicio juvenil, progresión
    lenta y distonía focal
     
    PARK9 
    1p36 ATP13A2 AR Tres mutaciones que conducen a una proteína truncada. Síndrome de Kufor-Rakeb
     
    PARK14
    22q13.1 PLA2G6 AR Inicio juvenil
     
    PARK15
    22q11.2qter FBXO7 AR Inicio temprano
     
    PARK12
    Xq21-q25 Ligada al X Inicio tardío
    AD: autosómica dominante, AR: autosómica recesivo
     
     
    Formas monogénicas con herencia autosómica dominante:
     
        PARK1/4 
    El gen SNCA fue el primero que se asoció inequívocamente con el parkinsonismo familiar. El estudio de ligamiento realizado en una familia italiana con esta enfermedad permitió encontrar el gen implicado en la región 4q21-q23. Esta familia presentaba una clínica y una patología similar a la del Parkinson esporádico y con buena respuesta a la L-DOPA. 
    Ya en el año 1995 se había identificado en esta zona un gen que codificaba la proteína α-sinucleína, proteína que se había descrito como el precursor del componente no b-amiloide de las placas de amiloide presente en los cerebros de los enfermos de Alzheimer. Se pensó que este gen podría ser un buen candidato en ésta familia. El análisis de este gen permitió identificar la primera mutación descrita para la EP familiar y que se trataba del cambio de una alanina en la posición 53 por una prolina (A53P). Esta primera mutación se encontró en unas pocas familias procedentes de Italia y Grecia. Posteriormente, se identificó otra mutación en una familia alemana, el cambio de una Alanina por una prolina en la posición 30 (A30P), con una edad de comienzo más tardía y con un fenotipo similar a las formas idiopáticas. Ambas mutaciones son una causa poco frecuente de EP, pues han sido descartadas en numerosas familias en todo el mundo.
    En el año 2004 se identificó la tercera mutación descrita en este gen, E46K, en una familia del País Vasco (España) con una demencia con cuerpos de Lewy y que es la causante del cuadro clínico en esta familia.
    Además, se han identificado duplicaciones y triplicación de este gen en familias con EP familiar autosómico dominante. Desde el punto de vista fenotípico los pacientes con triplicaciones del gen presentan una edad de inicio más temprana y un desarrollo más severo de la enfermedad, pudiendo establecerse una relación entre el número de copias y el fenotipo.
    Las mutaciones en el gen SNCA son bastante raras y su penetrancia puede llegar a ser solamente de un 33%.
    La función de la α-sinucleína en condiciones fisiológicas normales es desconocida. Sin embargo, diferentes estudios han mostrado que la α-sinucleína está asociada a las vesículas sinápticas y que interviene en la modulación de la liberación de neurotransmisores.
     
        PARK8
    La causa genética más común de parkinsonismo se asocia a mutaciones en el gen LRKK2, aunque con una penetrancia reducida. Se han identificado mutaciones en este gen en familias con EP con herencia autosómica dominante y también en casos esporádicos. El gen LRRK2 contiene 51 exones y codifica una proteína, la dardarina, de 2527 amino ácidos. Se han descrito más de 50 variantes a lo largo de todo el gen, siendo sólo algunas de ellas causantes de la enfermedad. La mutación más frecuente es la G2019S. Ésta mutación ha sido descrita en diferentes grupos poblacionales como la causante de la enfermedad. En población europea es más frecuentes en los países del sur que del norte, así en España y Portugal representa entre un 6-18% de los casos familiares y entre un 3-6% de los casos esporádicos. La mayor prevalencia ha sido encontrada en población árabe y askenazi. La clínica es indistinguible de las formas familiares de inicio tardío con herencia autosómica dominante. Se han identifica casos de mutaciones en homocigosis. No hay diferencias entre los portadores heterocigotos y homocigotos.
    Mutaciones en este gen se asocian a parkinsonismo clásico de inicio tardío con herencia autosómica dominante aunque también se ha descrito una mayor predisposición a síntomas psiquiátricos tales como depresión, ansiedad, irritabilidad, alucinaciones y demencia que en el parkinsonismo idiopático y que no están relacionados con la medicación dopaminérgica.
    La función de la proteína es desconocida. 
     
    Formas monogénicas con herencia autosómica recesiva:
        PARK2
    Este gen está asociado a las formas familiares autosómicas recesivas de Parkinson juvenil de inicio anterior a los 40 años. Mutaciones en este gen se identificaron por primera vez en familias japonesas, pensándose que estaban restringidas a ese país. Posteriormente, se han identificado mutaciones en pacientes de todo el mundo, siendo la causa más común de Parkinson con herencia autosómica recesiva. Este gen se localiza en la región 6q25.2-27 y contiene 12 exones expandiéndose a más de 1,4 Mb. Codifica una proteína de 465 aminoácidos, la parkina, que es una ubiquitina-ligasa o E3 involucrada en la degradación de proteínas por la vía del proteosoma. Contiene en la región amino terminal un dominio con homología a ubiquitina y en la región carboxilo terminal un dominio RING-IBR-RING (dos motivos RING-finger y una región entre ellos denominada IBR (In Between Ring Finger)). Hasta la fecha se han identificado numerosas mutaciones en este gen que incluyen delecciones, duplicaciones y triplicaciones de uno o varios exones, pequeñas delecciones, inserciones y mutaciones puntuales de todo tipo. Aunque se han identificado mutaciones a lo largo de todo el gen una de las zonas donde más se han encontrado es alrededor del dominio RING-IBR-RING, siendo la mutación delA255 la más frecuente. Estas mutaciones pueden aparecer en homocigosis o heterocigosis compuesta. Además, se han identificados casos con una única mutación en heterocigosis, que podría ser un factor de riesgo para la enfermedad. Mutaciones en Park2 justificarían alrededor de un 50% de los casos de parkinson familiar y alrededor de un 18% de los casos esporádicos.
    Los pacientes con mutaciones en parkin presentan un fenotipo de parkinson clásico pero con una edad de inicio más temprana, una progresión de la enfermedad lenta y simétrica, distonía como un signo temprano de la enfermedad y mejor respuesta a Levoopa.
     
        PARK6 (PINK1)
    El gen de la putativa kinasa 1 inducida por PTEN (phosphatase and tensin homolog) (PINK1) está localizado en la región 1p36, contiene 8 exones y codifica una proteína de 581 aminoácidos que se localiza en la mitocondria Presenta en la región N-terminal una secuencia que actúa de localización mitocondrial y un dominio protein kinasa altamente conservado y con gran homología al dominio serina/treonina kinasas de la familia calcio/ calmodulinas. Mutaciones en este gen han sido identificadas en pacientes con EP de inicio temprano. Estas mutaciones son poco frecuentes y justificarían un 8% de los casos de EP familiar. Se han descrito tanto mutaciones puntuales como delecciones de gran tamaño, indicando que alteraciones en la dosis del gen pueden ocurrir en estos casos. La mutación más frecuente es la Q456X. También se han descrito otras mutaciones alrededor del dominio ser/thr kinasa sugiriendo que pérdidas de la función kinasa pueden ocurrir en esta enfermedad. Por otro lado, también se han identificado mutaciones en casos esporádicos de EP sugiriendo que mutaciones en este gen también pueden ser la causa de la enfermedad. Además, se han identificado casos con una sola mutación en heterocigosis, pudiendo ser un factor de riesgo para la enfermedad.
    Las mutaciones en PINK1 son poco frecuentes pero explican algunos casos de EP de inicio temprano. Como parte del fenotipo clínico es posible encontrar trastornos psiquiátricos.
    La función de la proteína pink1 no está todavía clara, por su localización y estructura podría tener un papel neuroprotector a través de la fosforilación de otras proteínas localizadas en la mitocondria en respuesta al estrés evitando así la disfunción mitocondrial. 
     
        PARK7 (DJ1)
    El gen DJ1 está localizado en la región 1p36, contiene 8 exones y codifica una proteína de 189 aminoácidos que pertenece a la familia ThiJ/Pfp1. La frecuencia de mutaciones es muy baja, estando tan sólo presente en alrededor de un 2% de los pacientes con EP de inicio temprano. El fenotipo clínico es similar a los parkinsonismos producidos por mutaciones en parkin y Pink1. Se han descrito desde delecciones de exones a mutaciones missense, tanto en homocigosis como en heterocigosis. La función de DJ1 podría ser la de proteger las neuronas del estrés oxidativo y/o proteger contra el daño mitocondrial.

     

    BIBLIOGRAFÍA

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    Klein and Lohmann-Hedrich. Impact of genetic findings in Parkinson´s disease. Curr Opin Neurol 20: 453-464.2007.
    Kubo et al. Recessive Parkinson´s Disease. Movement disorders. 21(7):885-893.2006.
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