• Complicaciones Neurológicas de la Radioterapia

     RESUMEN 
     La radioterapia, como la mayoría de los tratamientos empleados contra el cáncer, posee una citotoxicidad no específica que afecta tanto a las células tumorales como a las sanas. Cuando el sistema nervioso central o periférico es incluido dentro del campo de irradiación, pueden producirse diversas manifestaciones clínicas que son la consecuencia de los efectos tóxicos de la radioterapia sobre estas estructuras. Con la progresiva utilización de la radioterapia en el tratamiento oncológico se han ido identificando y caracterizando múltiples entidades clínicas. Pese al desarrollo de nuevos regímenes de aplicación, estas complicaciones continúan siendo un problema importante, sobre todo en aquellos pacientes con mayor esperanza de vida. La aparición de complicaciones neurológicas de la radioterapia depende de diversos factores, como el esquema de tratamiento empleado, la edad del paciente, la presencia de edema cerebral previo, la existencia de comorbilidad o tratamientos concomitantes (fundamentalmente quimioterapia simultánea), la susceptibilidad individual a los efectos de la radioterapia y la supervivencia tras el tratamiento.

    Los mecanismos por los que la radioterapia induce neurotoxicidad no son bien conocidos, aunque parecen implicar fundamentalmente procesos de daño vascular y desmielinización.


     Según su momento de aparición con respecto a la radioterapia, las complicaciones del tratamiento se clasifican en: 1) agudas (en horas o días), 2) subagudas o diferidas precoces (en <6 meses), y 3) crónicas o diferidas tardías (en >6 meses). En general, las complicaciones agudas o subagudas son transitorias o leves, y su curso puede mejorar mediante la administración de diferentes tratamientos (muchos de ellos sin evidencia probada científicamente). Sin embargo, las complicaciones tardías suelen producir cuadros progresivos e irreversibles para los que no existen tratamientos eficaces. La radioterapia puede afectar al sistema nervioso a cualquier nivel, tanto central como periférico [Clasificación de las complicaciones de la radioterapia sobre el sistema nervioso.jpeg]. El diagnóstico diferencial de la toxicidad por radioterapia incluye múltiples entidades, siendo de fundamental importancia la diferenciación con recurrencia tumoral [Diagnóstico diferencial de la toxicidad por radioterapia sobre el sistema nervioso.jpeg].
     
     

    EPIDEMIOLOGÍA
     Pese a la utilización de nuevos esquemas de aplicación de la radioterapia, la aparición de complicaciones neurológicas ha continuado aumentando en los últimos años. Esto puede explicarse por factores como la susceptibilidad individual a la radiación, la ausencia de unos márgenes de seguridad definidos con exactitud y el aumento de la supervivencia de los pacientes oncológicos.

    La incidencia de complicaciones neurológicas en relación con la radioterapia depende del esquema de tratamiento empleado (técnica de aplicación, volumen del campo irradiado, dosis total empleada y fraccionamiento de ésta), la edad del paciente, la presencia de edema cerebral previo, la existencia de enfermedades (neoplásicas o no) o tratamientos concomitantes (fundamentalmente quimioterapia simultánea), la susceptibilidad individual a los efectos de la radioterapia y la supervivencia tras el tratamiento (Cross et al; 2003, Chi et al; 2008, De Angelis et al; 2009).

    En general, las complicaciones agudas y subagudas de la radioterapia son poco frecuentes, debido en parte a los mejores regímenes de aplicación de la radioterapia y el uso racional de corticoides, mientras que las crónicas son más comunes y graves.

     

    FISIOPATOLOGÍA

    Los mecanismos por los que la radioterapia produce los diferentes tipos de daño sobre el sistema nervioso no se conocen con exactitud. En la mayoría de los casos la descripción de los hallazgos anatomo-patológicos ha llevado a la elaboración de diferentes hipótesis patogénicas. Debido a que los principales hallazgos histológicos son la presencia de daño vascular y desmielinización, se ha considerado que las células endoteliales y los oligodendrocitos eran los que sufrían los efectos tóxicos primarios de la radioterapia. Sin embargo, en la actualidad se considera que el mecanismo es más complejo, con un proceso dinámico en el tiempo en el que participan tanto el daño celular directo (sobre células endoteliales y oligodendrocitos, pero también otros elementos celulares) como diferentes interacciones celulares y moleculares consecuencia de la respuesta indirecta de las células a la radioterapia (Wong et al; 2004, Kim et al; 2008, Soussain et al; 2009): 

    - Endotelio vascular: horas después de la radiación se produce un aumento transitorio de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y apoptosis de las células endoteliales mediada por la vía de las esfingomielinasas. Este se considera el mecanismo responsable de la toxicidad aguda por la radioterapia, en la que predomina la existencia de edema cerebral. La perpetuación del daño endotelial a través de mecanismos de apoptosis diferida mediada por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), estrés oxidativo, moléculas de adhesión y citoquinas inflamatorias contribuirían a los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia.


     - Oligodendrocitos: de forma precoz tras la radiación se produce una desaparición de los progenitores de los oligodendrocitos (mientras que los oligodendrocitos maduros permanecen intactos) por apoptosis mediada a través de la vía p53 (Chow et al; 2000). Esto provoca con el paso de los meses una disminución de la población madura de oligodendrocitos y una pérdida de la mielina en el SNC, con un papel muy importante en la toxicidad crónica de la radioterapia.


      - Otras células: muchas otras células participan de forma más o menos directa en la toxicidad de la radioterapia sobre el sistema nervioso. Los astrocitos son los principales responsables de la sobreexpresión del VEGF, molécula clave en la modulación del daño endotelial diferido. Las neuronas, aunque no parece que sufran un daño directo importante tras la radiación, también participan en los procesos responsables del daño tardío de la radioterapia a través de cambios en las sinapsis y procesos de disfunción axonal. Las células microgliales también juegan un papel en la producción de los efectos tóxicos de la radioterapia mediante la generación de radicales libres y procesos de estrés oxidativo. También se ha descrito un daño directo de la radioterapia sobre las células progenitoras neurales y gliales subependimarias. Alteraciones en la neurogénesis en el núcleo dentado se han intentado relacionar con los déficits cognitivos producidos a largo plazo. 
     

    En conclusión, los daños de la radioterapia sobre el SNC se producirían por un proceso dinámico de daño directo primario sobre las células (endotelio, oligodendroglía, células progenitoras) y un daño secundario a través de complejos procesos moleculares que darían lugar a una muerte celular diferida y alteraciones funcionales.
      

     APROXIMACIÓN CLÍNICA

     En la valoración de los pacientes oncológicos que han recibido radioterapia sobre el sistema nervioso es de suma importancia conocer las complicaciones posibles de ésta y su curso clínico para evitar medidas agresivas, sobre todo en aquellos pacientes con mayor supervivencia. El principal y más amenazador de los diagnósticos diferenciales que se plantean en estos pacientes es la recurrencia o progresión tumoral, aunque hay que tener en cuenta que pueden sufrir otros muchos cuadros de similares características clínicas [Diagnóstico diferencial de la toxicidad por radioterapia.jpeg].

    120
    Diagnostico diferencial complicaciones RT.jpg

    La realización de una RM es obligatoria ante la sospecha de toxicidad de la radioterapia sobre el sistema nervioso, y otras pruebas complementarias pueden ser de utilidad en el diagnóstico. Por ejemplo, las pruebas de medicina nuclear (SPECT y PET) en la sospecha de radionecrosis y el EMG en la sospecha de plexopatía por radiación. En casos seleccionados, debe valorarse siempre la realización de una biopsia quirúrgica que aclare el diagnóstico antes replantearse medidas terapéuticas agresivas.

    En general, las complicaciones agudas o subagudas son transitorias o leves, y su curso puede ser mejorado mediante la administración de diferentes tratamientos, muchos de ellos sin evidencia probada científicamente. Sin embargo las complicaciones tardías y la progresión tumoral suelen producir cuadros progresivos que no mejoran con la aplicación de las medidas antes mencionadas. La distinción entre una u otra va a ser de crucial importancia sobre todo en aquellos pacientes jóvenes con una supervivencia elevada.

     

    ENTIDADES CLINICAS

    Los efectos adversos de la radioterapia sobre el sistema nervioso pueden ocurrir casi en cualquier momento, desde horas después de la radiación hasta años más tarde. Por ello, una aproximación práctica de las complicaciones de la radioterapia es clasificarlas según su momento de aparición respecto a la radiación. Así, éstas se dividen en agudas (aparecen en los primeros horas-días), subagudas o diferidas precoces (hasta 6 meses después de la radiación) y crónicas o diferidas tardías (a partir de los 6 meses de la radiación).

    La radioterapia puede afectar a cualquier parte del sistema nervioso, tanto central como periférico. Además, en ocasiones el daño neurológico se produce de forma indirecta, al afectar a la vascularización o a estructuras neuroendocrinas. Por todo ello, los efectos tóxicos de la radioterapia también se pueden clasificar según el lugar afecto. Probablemente esta última clasificación sea menos útil desde el punto de vista clínico, ya que varios elementos del sistema nervioso pueden verse afectados al mismo tiempo. Sin embargo, la combinación de ambas clasificaciones permite una aproximación práctica sobre las complicaciones de la radioterapia, facilitando su diagnóstico y manejo [Clasificación de las complicaciones de la radioterapia sobre el sistema nervioso.jpeg].

    121
    Clasificacion complicaciones RT.jpg


     

       Complicaciones Agudas.

    Suelen desarrollarse en las primeras horas-días tras la administración del tratamiento radioterápico. Se cree que son producidas por efectos directos de la radiación sobre el sistema nervioso, fundamentalmente daño en el endotelio vascular que provoca alteraciones en la BHE. Suelen ser poco frecuentes y reversibles.
     
    - Encefalopatía aguda: suele aparecer los primeros días (fundamentalmente en las primeras 24 horas) sobre todo en pacientes que reciben dosis elevadas de radiación (>3 Gy) y tienen signos de hipertensión intracraneal previa (Chi et al; 2008). Produce un cuadro transitorio de cefalea intensa, somnolencia, náuseas, vómitos, empeoramiento de los déficit neurológicos previos y fiebre, que suele ser más intenso con la primera dosis de radiación y luego ir cediendo progresivamente. Se cree que el mecanismo responsable es un aumento del edema cerebral y de la presión intracraneal consecuencia de la rotura de la BHE por apoptosis del endotelio. Con dosis elevadas de radiación y en pacientes que presentan lesiones con importante edema cerebral previo puede producir cuadros severos de herniación cerebral y el fallecimiento del paciente. Sin embargo, estos regímenes de radioterapia ya no se usan y la frecuencia de aparición de esta complicación ha disminuido, viéndose en la actualidad formas menores consistentes en cefalea y vómitos.
     
    La administración diaria de corticoides (dexametasona 8-16mg/d) 48-72h antes de la radiación ayudan a prevenir o limitar los efectos agudos de la radioterapia, sobre todo en aquellos pacientes con factores de riesgo (Chi et al; 2008, De Angelis et al; 2009).
      

    - Fatiga: es la complicación aguda más frecuente y en ocasiones muy incapacitante (Hofman et al; 2007). Aparece días-semanas después del inicio de la radiación y sigue un curso paralelo a la administración de ésta: progresa con posteriores dosis y típicamente mejora los fines de semana cuando se suspende el tratamiento radioterápico. Puede acompañarse de otros síntomas transitorios e inespecíficos como pérdida del gusto y apetito, alopecia y dermatitis. Se deben identificar y tratar procesos concomitantes que colaboren en el cuadro (anemia, alteraciones del sueño, alteraciones metabólicas, dolor, desnutrición). El tratamiento debe incluir medidas no farmacológicas, como ejercicio físico o apoyo psicológico, y fármacos como corticoides o psicoestimulantes (Mustian et al; 2007, Carroll et al; 2007).

     

       Complicaciones Subagudas o Diferidas Precoces.

    Suelen desarrollarse desde semanas hasta 6 meses tras la radioterapia. Se cree que son manifestaciones de la desmielinización del sistema nervioso como consecuencia de la pérdida de oligodendrocitos, aunque el daño en la BHE también juega un papel importante. Al contrario que las complicaciones crónicas, suelen ser reversibles y poco frecuentes.
     

     - Encefalopatía subaguda: aparece en los primeros meses tras la radioterapia y engloba diferentes formas clínicas que van desde un empeoramiento radiológico sin repercusión clínica hasta un cuadro de cefalea, estupor, empeoramiento de los déficit neurológicos previos, deterioro cognitivo (fundamentalmente afecta a la atención y memoria reciente y no predice el desarrollo de deterioro cognitivo como complicación crónica) y cambios de personalidad. En ocasiones, si el tronco del encéfalo es incluido en el campo de radiación, pueden aparecer ataxia, nistagmo, disartria o diplopia (Chi et al; 2008, De Angelis et al; 2009, Dropcho; 2010). Las pruebas de neuroimagen pueden ser normales o mostrar generalmente un aumento de la captación de contraste y del edema perilesional. 
     

    En el caso de los tumores cerebrales primarios, tanto los hallazgos clínicos como radiológicos hacen imposible diferenciar la progresión tumoral de esta complicación (“pseudoprogresión”) [LINK A 3.2.4.1.1.4. GLIOBLASTOMA]. La espectroscopia mediante RM, las pruebas funcionales metabólicas con PET y la ausencia de progresión en el seguimiento pueden ayudar a realizar el diagnóstico, aunque en ocasiones es necesario llegar a la biopsia de la lesión. 
     
    El cuadro mejora clínica y radiológicamente de forma espontánea en unas semanas-meses, aunque algunos autores proponen el uso de corticoides como medida preventiva o tratamiento sintomático (Dropcho; 2010). 

      

    - Síndrome de somnolencia post radioterapia: cuadro que aparece en torno al mes después del inicio de la radioterapia, sobre todo en niños y cuando ésta se aplica de forma holocraneal. Se caracteriza por la presencia de una somnolencia extrema acompañada en ocasiones por síntomas de hipertensión intracraneal (cefalea, náuseas, vómitos) y fiebre. Las imágenes de RM pueden mostrar hiperintensidades inespecíficas que reflejan la desmielinización subyacente. El cuadro suele resolverse en unas semanas aunque algunos autores proponen el uso de corticoides como tratamiento para evitar su aparición o acelerar la recuperación (Mandell et al; 1989, Uzal et al; 1998).
     

    - Mielopatía subaguda (transitoria): es la forma más frecuente de toxicidad de la médula espinal por radioterapia y aparece tras radiación cráneo-espinal para el tratamiento de tumores primarios del sistema nervioso o más frecuentemente tras radiación incidental de la médula en el tratamiento de linfomas o tumores cráneo-cervicales. Así, en pacientes con enfermedad de Hodgkin que recibieron radioterapia en manto, esta complicación apareció en un 15% de ellos (Word et al; 1980). El cuadro clínico típicamente se caracteriza por la aparición con la flexión cervical de una sensación parestésica eléctrica que desciende a lo largo de la espalda y se extiende en ocasiones por los miembros (signo de Lhermitte). El cuadro suele aparecer 3-6 meses después de la radiación y se resuelve de forma espontánea en unos meses. La RM espinal es normal y debido a que los síntomas son completamente inespecíficos se deben excluir otros diagnósticos alternativos: compresión medular, efecto de la quimioterapia (toxicidad por cisplatino o docetaxel), esclerosis múltiple (que puede ser agravada tras la radioterapia) o déficit de vitamina B12 (Chi et al; 2008). Se considera que es producida por una desmielinización transitoria de los cordones posteriores medulares, aunque no existe confirmación histológica. Su desarrollo no predice la aparición de mielopatía crónica en el futuro, y dado que el cuadro es transitorio y no doloroso no requiere tratamiento.
     

    - Plexopatía subaguda (transitoria): es una complicación poco frecuente que ocurre tras el tratamiento de tumores de mama, pulmón o linfomas en el plexo braquial, o menos frecuentemente de tumores pélvicos en el plexo lumbosacro. Produce un cuadro leve a los meses de iniciarse la radiación que se resuelve de forma espontánea en unas semanas-meses. Suele presentarse como parestesias distales en el pulgar y dedo índice, seguidos de leve debilidad proximal en la afectación del plexo braquial. Puede existir dolor, aunque éste nunca constituye un elemento fundamental en el cuadro. En los miembros inferiores puede existir una afectación bilateral. Su patogenia no se conoce y dada su levedad y carácter transitorio no suele requerir tratamiento (Chi et al; 2008, De Angelis; 2009).
     

       Complicaciones Crónicas o Diferidas Tardías.

    Su incidencia está aumentando como consecuencia del incremento de la supervivencia de los pacientes oncológicos. Tienen gran importancia clínica porque, al contrario que las complicaciones agudas o subagudas, suelen ser irreversibles, incapacitantes y responder mal al tratamiento. Se consideran consecuencia de la necrosis isquémica y desmielinización secundaria al daño vascular.


     - Radionecrosis: es una de las complicaciones neurológicas de la radioterapia mejor estudiadas. Suele producirse 1-2 años tras el inicio del tratamiento, aunque puede aparecer desde meses hasta décadas tras la radiación. Puede aparecer tras irradiación del sistema nervioso central en el tratamiento de tumores cerebrales o metastáticos, o tras la irradiación incidental en tumores de cabeza y cuello. Su incidencia exacta es muy difícil de calcular debido a que depende de múltiples factores como la dosis total y diaria empleada, el volumen irradiado, la edad del paciente, el uso concomitante de quimioterapia o la presencia de diabetes mellitus (Ruben et al; 2006, Lawrence et al; 2010). 
     

    La radionecrosis suele aparecer en el lecho tumoral o sus cercanías, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con la recidiva de la enfermedad. Las manifestaciones que produce son las de una lesión ocupante de espacio, con déficit focales neurológicos, síntomas de hipertensión intracraneal y crisis epilépticas. La RM muestra una lesión con efecto masa, necrosis, edema perilesional y captación de contraste, en ocasiones con un patrón típico de “pompas de jabón” o “queso suizo”, aunque en general la imagen es indistinguible de la recurrencia de la enfermedad. Por ello se ha intentado el uso de diferentes pruebas de imagen para permitir la diferenciación entre ambas (Giglio et al; 2003, Yang et al; 2010). De este modo, las nuevas secuencias de RM pueden ayudar al diagnóstico. En comparación con la radionecrosis, la recurrencia tumoral suele mostrar elevación de los índices colina-creatina y colina-N acetil aspartato en espectroscopia mediante RM, las secuencias de perfusión un aumento del volumen sanguíneo cerebral relativo y las de difusión un coeficiente de difusión aparente menor. Los estudios de glucosa mediante PET suelen mostrar imágenes hipermetabólicas en la recurrencia tumoral, al contrario de lo que sucede en la radionecrosis. Sin embargo ninguna de estas pruebas es definitiva y en ocasiones únicamente la biopsia cerebral consigue aportar un diagnóstico definitivo. Los hallazgos histológicos muestran una necrosis coagulativa y desmielinización que afecta fundamentalmente a la sustancia blanca cerebral, producida como consecuencia de la necrosis fibrinoide de los vasos. 
     
    Los corticoides son útiles en el manejo de la radionecrosis, aunque su beneficio es temporal y con la retirada de éstos se suele producir un empeoramiento de los síntomas. Por ello, la mayoría de pacientes precisan una resección quirúrgica como tratamiento sintomático. Otros tratamientos que pueden ser beneficiosos son la anticoagulación (Glantz et al; 1994), la administración de oxígeno hiperbárico (Feldmeier et al; 2002) y más recientemente bevacizumab (Levin et al; 2010), un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).  

     
    - Daño cerebral difuso tardío: se trata de una de las complicaciones de la radioterapia más frecuentes y su incidencia está aumentando por el incremento de la supervivencia de los pacientes oncológicos y la preocupación por la calidad de vida de éstos. Sin embargo, en ocasiones resulta muy difícil diferenciar en estos pacientes el deterioro cognitivo consecuencia del efecto tóxico de la radioterapia de otros factores implicados, por lo que su incidencia puede estar sobreestimada. De este modo, en la evaluación de este tipo de pacientes hay que considerar el efecto sobre las funciones cognitivas que puedan tener el propio tumor (crecimiento tumoral y síndromes paraneoplásicos), tratamientos concomitantes (quimioterápicos fundamentalmente pero también antiepilépticos, psicotrópicos…) o alteraciones endocrinas (Taphoorn et al; 2004). El cuadro clínico suele aparecer al año de la radiación, aunque puede presentarse desde meses hasta muchos años después. Su aparición y severidad dependen de la dosis y el volumen radiados, la edad del paciente (más frecuente en niños y mayores de 60 años) y la administración de tratamiento quimioterápico adyuvante (Chi et al; 2008, De Angelis et al; 2009). 
     
    Las manifestaciones clínicas son muy variables en intensidad, y van desde cuadros asintomáticos con alteraciones únicamente radiológicas hasta cuadros de franca demencia. El deterioro cognitivo suele ser de tipo subcortical (alteraciones de la atención, de la memoria reciente, la velocidad de pensamiento, cambios de personalidad y apatía) sin presentar datos de afectación cortical (no apraxias, agnosias o afasia), reflejando el daño difuso en la sustancia blanca subcortical. En algunos pacientes se añaden al cuadro apraxia de la marcha, incontinencia urinaria y disartria, simulando un cuadro de hidrocefalia a presión normal. En niños el cuadro se manifiesta como una reducción en el coeficiente intelectual y dificultad en el aprendizaje, alteración en la atención, la integración visuo-espacial y la coordinación motora fina, junto con alteraciones psicológicas y del comportamiento.
     
    Las pruebas de neuroimagen muestran una atrofia cerebral difusa con aumento del tamaño ventricular y alteraciones difusas de la sustancia blanca. Los hallazgos radiológicos, en los casos sintomáticos, tienen una correlación grosera con la intensidad de las manifestaciones clínicas (Douw et al; 2009).
     
    Lamentablemente, no existe un tratamiento efectivo para el daño difuso cerebral producido por la radioterapia. En algunos de los pacientes con un cuadro similar a la hidrocefalia a presión normal se han descrito mejorías con válvulas de derivación de líquido cefalorraquídeo, aunque ésta suele ser transitoria y parcial (Thiessen et al; 1998, Perrini et al; 2002). Algunos fármacos, como modafinilo, metilfenidato, donepezilo o el oxígeno hiperbárico, y programas de rehabilitación cognitiva, han resultado ser beneficiosos en algunos pacientes, aunque hasta el momento no existen evidencias sólidas para su recomendación (Gehring et al; 2008).
     

     - Mielopatía crónica progresiva: es una complicación poco frecuente pero temida por su curso progresivo e irreversibilidad. Aparece normalmente entre los 6-12 meses tras la radioterapia, aunque puede hacerlo hasta décadas después, y el principal factor de riesgo es la dosis empleada. Se estima que el riesgo de sufrir una mielopatía crónica tras administración de radioterapia con un fraccionamiento convencional (2Gy/d) y una dosis total de 54Gy es <1% (Kirkpatrick et al; 2010). El cuadro clínico se presenta con parestesias distales en los miembros inferiores que van ascendiendo y luego suman debilidad y alteraciones esfinterianas, hasta establecerse un síndrome de Brown-Sequard o una mielopatía transversa con límite superior donde se ha aplicado la radioterapia. El curso es variable, pudiendo estabilizarse o más frecuentemente progresar lentamente hasta establecer un déficit completo (Dropcho; 2010).
     

    El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras causas de mielopatía progresiva (efecto de quimioterapia, déficit de vitamina B12, esclerosis múltiple) pero fundamentalmente con la compresión medular por metástasis epidurales o intramedulares [LINK A 3.1.1.1.2. Metástasis medulares y compresión medular epidural metastásica]. La RM ayuda en el diagnóstico, ya que, aunque en las semanas iniciales puede ser normal, después muestra un engrosamiento medular con aumento de señal en secuencias T2 y FLAIR, y captación de contraste irregular. Meses después del cuadro se puede observar una atrofia medular (Wang et al; 1995). El líquido cefalorraquídeo es inespecífico y a veces existe un leve aumento de proteínas. Los hallazgos histológicos muestran focos de desmielinización con degeneración walleriana, y necrosis con daño vascular en forma de necrosis fibrinoide y hialinosis (Okada et al; 2001). No existe ningún tratamiento efectivo en la actualidad para la mielopatía crónica por radiación, aunque se han descritos casos anecdóticos en los que el oxígeno hiperbárico, los corticoides o la anticoagulación han estabilizado o mejorado los síntomas (Glantz et al; 1994, Calabro et al; 2000, Genc et al; 2006).
     

     - Síndrome de segunda motoneurona o neurona motora inferior: es un cuadro que aparece entre varios meses y muchos años después de la aplicación de radioterapia lumbosacra. Aunque inicialmente se creía que se debía a un daño en las motoneuronas del asta anterior de la médula, en la actualidad se considera que se produce por daño en la porción proximal de las raíces lumbosacras de la cola de caballo (Bowen et al; 1996). Los pacientes desarrollan un cuadro lentamente progresivo de debilidad con flaccidez, fasciculaciones, atrofia y arreflexia más o menos simétrico en los miembros inferiores. Las alteraciones sensitivas o esfinterianas sólo se producen en las fases tardías de la enfermedad (Maier et al; 1969). La RM muestra una captación de contraste de las raíces de la cola de caballo y el líquido cefalorraquídeo tiene una elevación de proteínas. La electromiografía muestra signos de denervación difusos con estudios de conducción nerviosa normales. No existe un tratamiento, aunque los síntomas tienden a estabilizarse a lo largo del curso de la enfermedad.
     

     - Plexopatía crónica progresiva: es una complicación relativamente frecuente que aparece a partir del año después de la radioterapia, aunque puede retrasarse hasta décadas después. La dosis de radiación empleada, la administración de quimioterapia o cirugía axilar, y la edad joven son factores de riesgo para su aparición. El cuadro típico suele afectar a una mujer joven, tratada con radioterapia por un carcinoma de mama con afectación del plexo braquial. El cuadro es lentamente progresivo, iniciándose con parestesias y déficit sensitivos distales para después añadir una debilidad proximal. Puede existir dolor, pero siempre es un síntoma menor. La afectación del plexo lumbosacro es mucho más infrecuente y produce una debilidad asimétrica en ambos miembros inferiores predominando en el territorio L5-S1, siendo los síntomas sensitivos y esfinterianos menos comunes.
     

    El principal diagnóstico diferencial debe hacerse con la infiltración tumoral del plexo y en ocasiones puede resultar muy complicado. La presencia de mioquimias (clínicas o detectadas mediante estudio EMG) y signos de complicaciones locales por la radioterapia (dermatitis, linfedema) orientan hacia un origen postradiación, mientras que la presencia de dolor desproporcionado, síndrome de Horner o la afectación de la porción más caudal del plexo braquial apuntan hacia un origen tumoral. Las pruebas de imagen pueden ayudar en el diagnóstico, mostrando una masa en la RM en el caso de progresión tumoral (aunque en ocasiones puede existir un engrosamiento correspondiente a fibrosis postradioterapia sin infiltración tumoral y en otras, ésta se produce de forma microscópica y no es detectable por pruebas de imagen) y lesiones hipermetabólicas en el PET cuando la plexopatía tiene un origen tumoral (Jaeckle; 2004). A veces el diagnóstico sólo se consigue mediante exploración quirúrgica, observándose fibrosis y desmielinización consecuencia del daño vascular en ausencia de células tumorales. Esta complicación puede resultar muy invalidante y aunque en ocasiones se han realizado neurolisis quirúrgicas con más o menos éxito, desafortunadamente no se dispone de un tratamiento satisfactorio (Schierle et al; 2004, Dropcho; 2010).
     

     - Neuropatías craneales: son complicaciones tardías en su mayoría y poco frecuentes (<1% tras radioterapia convencional) que aparecen en pacientes que han recibido radiación para tratamiento de tumores de cabeza y cuello. El principal factor de riesgo para su aparición es la dosis total y por fracción empleada (Chi et al; 2008, De Angelis; 2009).
     

    1. Nervio olfatorio: la anosmia es un efecto secundario frecuente en las primeras semanas de tratamiento aunque en muchos pacientes es reversible. 
     
    2. Nervio óptico y retina: la radiación puede producir muchos daños sobre el sistema visual (ojo seco, cataratas, glaucoma,…), aunque los principales son la neuropatía óptica y la retinopatía.
     
    La neuropatía óptica suele aparecer en torno al año tras la radioterapia manifestándose como una pérdida de visión progresiva en semanas, no dolorosa, mono- o binocular que provoca un déficit visual severo. Aparte de la dosis de radiación, la presencia de otros factores de riesgo vascular (diabetes e HTA) aumenta el riesgo de aparición. Se considera que es debida a un mecanismo isquémico consecuencia del daño vascular (necrosis fibrinoide, hialinización), aunque también existe desmielinización con degeneración axonal secundaria. Puede afectar a la parte anterior del nervio óptico, en cuyo caso se puede observar en la exploración funduscópica un edema de papila y hemorragias prepapilares, o a la parte posterior, donde la RM puede mostrar una captación de contraste del nervio óptico. Muchas medidas profilácticas y terapeúticas han sido empleadas (anticoagulación, corticoides, oxígeno hiperbárico, bevacizumab, fenestración de nervio óptico) sin producirse resultados convincentes (Danesh-Meyer; 2008). 

     

    La retinopatía por radioterapia provoca una pérdida de visión progresiva e indolora meses-años después de la radiación. Es producida por un mecanismo isquémico secundario a un daño microvascular. Su aparición depende de la dosis empleada, así como de la utilizacion de quimioterapia y la presencia de diabetes concomitante. No existe un tratamiento efectivo.

    3. Nervios oculomotores: se ven afectados de manera muy infrecuente por la radiación. Otra complicación es la neuromiotonía ocular (espasmos espontáneos de los músculos oculares como consecuencia de la hiperexcitabilidad de los nervios oculomotores) que produce episodios de diplopia de segundos de duración. Responde bien a fenitoína o carbamazepina.

    4. Nervio trigémino: la neuropatía trigeminal es muy rara y principalmente se produce tras tratamiento de lesiones de este nervio con radiocirugía. También puede producirse trismus por fibrosis de los músculos maseteros, en cuyo caso la administración de toxina botulínica puede ser beneficiosa.

    5. Nervio cócleo-vestibular: se puede producir una hipoacusia de transmisión subaguda por ocupación del oído medio o una hipoacusia neurosensorial crónica e irreversible, consecuencia del daño directo de la radiación sobre la cóclea. Los síntomas de disfunción vestibular suelen ser menos intensos. La dosis de radiación aplicada, la edad avanzada y la administración de quimioterapia ototóxica (cisplatino) son factores de riesgo para su aparición.

    6. Pares bajos: pueden verse afectados por atrapamiento a consecuencia de la fibrosis producida por la radiación. El más frecuentemente afecto, en segundo lugar de las neuropatías craneales tras el nervio óptico, es el hipogloso. Suele producirse una afectación unilateral paucisintomática que se detecta por signos de denervación en la lengua mediante la exploración o en imagen de RM.
     

    - Alteraciones neuroendocrinas: el hipopituitarismo es una complicación frecuente debido fundamentalmente a alteraciones hipotalámicas. Sus manifestaciones dependen de la dosis de radiación administrada, de la hormona deficitaria y de la edad del paciente. La hormona del crecimiento es la más radiosensible (hecho especialmente notable en los pacientes pediátricos, donde provoca cuadros de talla baja si no se produce una adecuada terapia sustitutiva), seguida de las gonadotropinas (alteraciones de la pubertad, infertilidad, hipogonadismo). La hiperprolactinemia debida a afectación de las estructuras hipotalámicas reguladoras es común, aunque suele ser transitoria. La diabetes insípida y las alteraciones de la ACTH y TSH son muy poco frecuentes. Muchas veces estas manifestaciones son pasadas por alto o atribuidas a otras alteraciones sistémicas, produciéndose un retraso en el diagnóstico que puede ser fundamental para conseguir revertir estas anomalías. El tratamiento se realiza mediante terapia sustitutiva de la hormona deficitaria (Fernandez et al; 2009, Darzy et al; 2009).
     

     - Enfermedad cerebrovascular: como ya hemos visto, el daño microvascular es uno de los procesos fundamentales en la mayoría de complicaciones producidas por la radioterapia. Además, la radiación puede producir alteraciones directas sobre vasos de mayor calibre dando lugar a infartos o hemorragias. 
     

    1. Oclusión de vasos de gran y mediano calibre: pueden afectar a vasos tanto intra como extracraneales, siendo el más frecuente y el de mayor importancia clínica la arteria carótida (en un 30-50% de los pacientes con radiación cervical). El daño suele aparecer 5-10 años después de la radiación en forma de infartos o accidentes isquémicos transitorios y el proceso subyacente es idéntico a la aterosclerosis, pero de una forma más acelerada y en lugares poco habituales. El manejo es similar a la enfermedad cerebrovascular ateromatosa, aunque la endarterectomía suele tener una mayor dificultad técnica por la fibrosis de los vasos (Abayomi; 2004, Chi et al; 2008, De Angelis et al; 2009). 

    2. Vasculopatía cerebral: suele aparecer unos 4 años después de la radiación en niños con neurofibromatosis que han recibido radioterapia para tratamiento de gliomas del nervio óptico. Produce una alteración vascular similar a la enfermedad de moya-moya que se manifiesta en forma de infartos, accidentes isquémicos transitorios, cefalea, crisis epilépticas focales y deterioro cognitivo. La revascularización quirúrgica es una opción para la prevención de nuevos eventos isquémicos (Desai et al; 2006, Chi et al; 2008).
     

    - Tumores radio-inducidos: la radioterapia sirve para tratar tumores, pero también los produce al tratarse de radiaciones ionizantes. Las características definitorias de los tumores secundarios son: su aparición años después del tratamiento, su localización en el campo de aplicación de la radioterapia y su histología diferente de la del tumor inicial. Su incidencia depende de la dosis de radioterapia aplicada y de la edad del paciente, siendo los niños especialmente vulnerables a su aparición. Estos tumores se caracterizan por su agresividad tanto clínica como histológica, mostrando en la mayoría de los casos una localización múltiple y con datos de atipicidad o malignidad en la patología. Esto, unido a las limitadas opciones terapéuticas (debido a su resistencia intrínseca y los tratamientos agresivos aplicados con anterioridad) y su alta tasa de recurrencia les confieren un mal pronóstico (Chi et al; 2008, De Angelis et al; 2009).

     

    Debido a su radiovulnerabilidad y su mayor supervivencia, este problema es especialmente importante en los niños. En ellos la mayoría de tumores secundarios son gliomas malignos, suponiendo dos tercios de los tumores secundarios, y el período de latencia es de unos 8 años (Pettorini et al; 2008). 
     
    En adultos el tumor secundario más frecuente es el meningioma (aproximadamente 70%), aunque éste tiende a ser múltiple, agresivo, con rasgos de atipicidad en la histología y alta tasa de recurrencia. En adultos el período de tiempo entre la radioterapia y la aparición del tumor es mucho mayor, variando entre 15-30 años (Pettorini et al; 2008). 

     

    En pacientes que han recibido radioterapia sobre los plexos nerviosos, la aparición de tumores del sistema nervioso periférico es una complicación poco frecuente, pero bien conocida. Suelen debutar como una plexopatía muy dolorosa, progresiva, décadas después de la radioterapia. El diagnóstico requiere de exploración quirúrgica con examen histológico y los tipos tumorales más frecuentes son neurofibromas y schwannomas (Zadeh et al; 2007). El tratamiento se basa en la resección quirúrgica agresiva.

     

    BIBLIOGRAFÍA

    Bowen J, Gregory R, Squier M, Donaghy M (1996). The post-irradiation lower motor neuron syndrome: neuronopathy or radiculopathy? Brain. 119: 1429-1439. 

    Calabro F, Jinkins JR (2000). MRI of radiation myelitis: a report of a case treated with hyperbaric oxygen. Eur Radiol.10:1079-1084.
     
    Carroll JK, Kohli S, Mustian KM, Roscoe JA, Morrow GR (2007). Pharmacologic treatment of cancer-related fatigue. Oncologist.12S:43-51.
     
    Chi D, Béhin A, JY Delattre (2008). Neurologic complications of radiation therapy. En: Schiff D, Kesari S, Wen PY (Ed), Cancer neurology in clinical practice: neurologic complications of cancer and its treatment, (pp 259-286). Totowa: Humana Press.
     
    Chow BM, Li YQ, Wong CS (2000). Radiation-induced apoptosis in the adult central nervous system is p53-dependant. Cell Death Differ.7:712-720.
     
    Cross NE, Glantz MJ (2003). Neurologic complications of radiation therapy. Neurol Clin N Am.21:249:277.
     
    Danesh-Mayer HV (2008). Radiation-induced optic neuropathy. J Clin Neurosci.15:95-100.
     
    Darzy KH, Shalet SM (2009). Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary.12:40-50. 
     
    De Angelis LM, JB Posner (Ed). (2009). Side effects of radiation therapy. En: De Angelis LM, Posner JB (Ed), Neurologic complications of cancer, (pp 511-555). New York: Oxford University Press.
     
    Desai SS, Paulino AC, Mai WY, Teh BS (2006). Radiation-induced moyamoya syndrome. J Radiat Oncol Biol Phys.65:1222-1227.
     
    Douw L, Klein M, Fagel SS, van den Heuvel J, Taphoorn MJ, Aaronson NK, et al (2009). Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: a long-term follow-up. Lancet Neurol.8:810-818.
     
    Dropcho EJ (2010). Neurotoxicity of radiation therapy. Neurol Clin.28:217-234.
     
    Feldmeier JJ, Hampson NB (2002). A systematic review of the literature reporting the application of hyperbaric oxygen prevention and treatment of delayed radiation injuries: an evidence based approach. Undersea Hyperb Med.29:4-30.
     
    Fernandez A, Brada M, Zabuliene L, Karavitaki N, Wass JA (2009). Radiation-induced hypopituitarism. Endocr Relat Cancer.16:733-772.
     
    Gehring K, Sitskoorn MM, Aaronson NK, Taphoorn MJ (2008). Interventions for cognitive deficits in adults with brain tumours. Lancet Neurol.7:548-560.
     
    Genc M, Genc E, Genc BO, Kiresi DA (2006). Br J Radiol.79:e196-199.
     
    Giglio P, Gilbert MR (2003). Cerebral radiation necrosis. Neurologist.9:180-188.
     
    Glantz MJ, Burger PC, Friedman AH, Radtke RA, Massey EW, Schold SC Jr (1994). Treatment of radiation-induced nervous system injury with heparin and warfarin. Neurology.44:2020-2027.
     
    Hofman M, Ryan JL, Figueroa-Moseley CD, Jean-Pierre P, Morrow GR (2007). Cancer-related fatigue: the scale of the problem. Oncologist.12S:4-10. 
     
    Jaeckle KA (2004). Neurological manifestations of neoplastic and radiation-induced plexopathies. Semin Neurol.24:385-393.
     
    Kim JH, Brown SL, Jenrow KA, Ryu S (2008). Mechanisms of radiation-induced brain toxicity and implications for future clinical trials. J Neurooncol.87:279-286. 
     
    Kirkpatrick JP, van der Kogel AJ, Schultheiss TE (2010). Radiation dose-volume effects in th espinal cord. J Radiat Oncol Biol Phys.76:S42-49.
     
    Lawrence YR, Li XA, el Naqa I, Hahn CA, Marks LB, Merchant TE, et al (2010). Radiation-dose volumen effects in the brain. Int J Radiat Oncol Biol Phys.76S:20-27. 
     
    Levin VA, Bidaut L, Hou P, Kumar AJ, Wefel JS, Bekele BN, et al (2010). Randomized double-blind placebo-controlled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys.15 [epub ahead of print].
     
    Maier JG, Perry RH, Saylor W, Sulak MH (1969). Radiation myelitis of the dorsolumbar spinal cord. Radiology.93:153-160.
     
    Mandell LR, Walker RW, Steinherz P, Fuks Z (1989). Reduced incidence of the somnolence syndrome in leukemic children with steroid coverage during prophylactic cranial irradiation therapy. Results of a pilot study. Cancer.63:1975-78.
     
    Mustian KM, Morrow GR, Carroll JK, Figueroa-Moseley CD, Jean-Pierre P, Williams GC (2007). Integrative nonpharmacological behavioral interventions for the management of cancer-related fatigue. Oncologist.12S:52:67.
     
    Okada S, Okeda R (2001). Pathology of radiation myelopathy. Neuropathology.21:247-265.
     
    Perrini P, Scollato A, Cioffi F, Mouchaty H, Conti R, Di Lorenzo N (2002). Radiation leukoencephalopathy associated with moderate hydrocephalus: intracranial pressure monitoring and results of ventriculoperitoneal shunting;Neurol Sci.23:237-241.
     
    Pettorini BL, Park YS, Caldarelli M, Massimi L, Tamburrini G, Di Rocco C (2008). Radiation-induced brain tumours after central nervous system irradiation in childhood: a review. Childs Nerv Syst.24:793-805. 
     
    Ruben JD, Dally M, Bailey M, Smith R, McLean CA, Fedele P (2006). Int J Radiat Oncol Biol Phys.65:499-508.
     
    Schierle C, Winograd JM (2004). Radiation-induced brachial plexopathy: review. Complication without cure. J Reconstr Microsurg.20:149-152.
     
    Soussain C, Ricard C, Fike JR, Mazeron JJ, Psimaras D, Delattre JY (2009). CNS complications of radiotherapy and chemotherapy. Lancet.374:1639:1651.
     
    Taphoorn MJ, Klein M (2004). Cognitive deficits in adult patients with brain tumours. Lancet Neurol;3:159-168.
     
    Thiessen B, DeAngelis LM (1998). Hydrocephalus in radiation leukoencephalopathy: results of ventriculoperitoneal shunting. Arch Neurol.55:705-710.
     
    Uzal D, Ozyar E, Hayran M, Zorlu F, Atahan L, Yetkin S (1998). Reduced incidence of the somnolence syndrome after prophylactic cranial irradiation in children with acute lymphoblastic leukemia. Radiother Oncol.48:29-32.
     
    Valk PE, Dillon WP (1991). Radiation injury of the brain. AJNR Am J Neuroradiol.12:45-62.
     
    Wang PY, Shen WC, Jan JS (1995). Serial MRI changes in radiation myelopathy. Neuroradiology;37:374-377.
     
    Wong CS, Van der Kogel AJ (2004). Mechanisms of radiation injury to the central nervous system: implications for neuroprotection. Mol Interv.4:273-284.
     
    Word JA, Kalokhe UP, Aron BS, Elson HR (1980). Transient radiation myelopathy (Lhermitte’s sign) in patients with Hodgkin’s disease treated by mantel irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys.6:1731-1733.
     
    Yang I, Huh NG, Smith ZA, Han SJ, Parsa AT (2010). Distinguishing glioma recurrence from treatment effect after radiochemotherapy and immunotherapy. Neurosurg Clin N Am.21:181-186.
     
    Zadeh G, Buckle C, Shannon P, Massicotte EM, Wong S, Guha A (2007). Radiation induced peripheral nerve tumors: case series and review of the literature. J Neurooncol.83:205-212.  
    • 102906 lecturas