• Variantes de la Esclerosis Múltiple

    NEUROMIELITIS OPTICA (NMO) O SÍNDROME DE DEVIC

     
    La neuromielitis óptica, también conocida como síndrome de Devic, es una enfermedad desmielinizante que afecta en su forma típica de forma exclusiva al nervio óptico y a la médula espinal, y consiste en una combinación de neuropatía óptica bilateral y mielopatía cervical. No existe afectación desmielinizante de otros territorios, al menos en la forma típica de esta entidad.
    Se ha discutido mucho su asociación con la esclerosis múltiple (EM), sin embargo, hoy en día parece bastante claro que la neuromielitis óptica es una entidad diferenciada: tanto por su curso clínico y fisiopatología, como por los hallazgos de imagen y laboratorio.
    Aunque la primera asociación entre neuritis óptica y afectación medular se debe a Albutt (Albutt; 1870); fue Devic quién en 1894 presentó 16 casos, siendo desde entonces que se conoce esta entidad como síndrome de Devic (Devic; 1894). 
    La mayoría de los casos descritos inicialmente eran de curso monofásico (es decir, un único episodio), aunque también se conocía la existencia de una forma remitente de esta enfermedad, de curso generalmente menos aciago. 
    Según las series de la Clínica Mayo, es más frecuente la forma clínica recurrente (80-90%) que la monofásica, entendida esta última como un único episodio simultáneo de afectación óptica y mielitis o varios en un corto espacio de tiempo (menor de 30 días). En el primer caso, se ha descrito una latencia para el segundo episodio de entre uno (60%) y 3 años (90%), aunque hay casos en los que este tiempo se dilata hasta más de diez años (Wingerchuk et al; 1999).
    Los factores que parecen asociarse con un curso recurrente son: sexo mujer, mayor edad al inicio y mayor intervalo de tiempo entre los dos episodios, así como la severidad del déficit motor al inicio –menor si más leve-. La aparición de neuritis óptica bilateral y mielopatía en el curso de menos de un mes normalmente predice un curso monofásico de la enfermedad.
     
        Etiopatogenia 
    Los estudios de incidencia y prevalencia de esta enfermedad son complicados, dado que se trata de un síndrome muy probablemente infradiagnosticado. De las series presentadas, se estima que la prevalencia de la NMO es bastante baja, si la comparamos con la de la EM. Es más frecuente en mujeres (5:1) siendo la edad media de inicio la cuarta década de la vida, algo más tarde que la EM, aunque abarca desde casos infantiles hasta la edad adulta tardía. En la forma monofásica no se han encontrado diferencias entre sexos (Weishenker; 2005).
    La NMO es más frecuente en etnias no caucásicas, en los que la EM es rara. Podría ser la misma patología que una forma asiática de EM que cursa con afectación óptico-espinal y que supone del 15-40% de los casos de EM en Japón, dado que presentan gran paralelismo en clínica, en neuroimagen, y en inmunopatología (esta entidad también se ha relacionado con anticuerpos antiaquoporina (Misu et al; 2002, Kira et al; 2003; Weishenker; 2005)).
     
       Manifestaciones clínicas y curso evolutivo
    Como se ha descrito anteriormente, la NMO se caracteriza por presentar afectación ocular (nervio óptico) y espinal, por lo que el curso evolutivo que cabría esperar según esto es la aparición de paraplejia y ceguera. Sin embargo, esto no es así en todos los casos. Dentro del espectro clínico de esta patología se encuentran pacientes con un curso más benigno, con brotes separados en años, o con exacerbaciones para la misma localización, como la neuritis óptica recurrente.
     
    • Neuritis óptica (NO): Cursa con pérdida de agudeza visual, menor percepción de los colores y dolor ocular con los movimientos. La pérdida de agudeza visual suele ser más grave que en la EM. Por otra parte, la aparición de afectación bilateral al inicio debe hacernos pensar en una NMO (Wingerchuk et al; 2003). La pérdida completa de visión en al menos un ojo llega a ocurrir hasta en en el 60% de las formas recurrentes y en el 22% de las monofásicas (Weishenker et al; 1999). 
    En la exploración clínica del campo visual pueden hallarse déficit altitudinales o escotoma central y paracentral. Incluso hemianopsia bitemporal si existe afectación quiasmática, así como una papila óptica atrófica.
     
    • Mielitis aguda: Resulta en paraparesia o tertraparesia con afectación en una o varias modalidades sensitivas, nivel sensitivo y afectación esfínteriana. La mielitis en la NMO es más severa que en la EM. Generalmente ocasiona una afectación transversal, simétrica y completa, del cordón medular, a diferencia de la EM, en la que suele ser incompleta. A veces puede asociar dolor radicular, espasmos tónicos paroxísticos y signo de Lhermitte (hasta 30% de las formas recurrentes), siendo este último más infrecuente en pacientes de curso monofásico (Weishenker et al; 1999). Se ha descrito también náusea e hipo intratable por afectación periacueductal en formas recurrentes (Misu et al; 2005), así como vómitos, vértigo, paresia facial, neuralgia del trigémino, diplopía, ptosis y nistagmus, por extensión de la lesión al tronco cerebral. Mucho más raro es el fallo respiratorio por afectación del centro respiratorio. 
    Otras manifestaciones clínicas que involucran al sistema nervioso central se pueden observar hasta en el 15% de los pacientes e incluyen encefalopatía, disfunción hipotalámica y deterioro cognitivo (Poppe et al; 2006, Blanc et al; 2008).
     
       Pronóstico
    A diferencia de la EM, en la que habitualmente el deterioro funcional es mayor en fases más avanzadas, el deterioro clínico en la NMO se produce precozmente, con brotes graves que remiten escasamente. A los 3 años del diagnóstico, hasta un 50% de los pacientes presentan ceguera uni o bilateral, o necesidad de ayuda para caminar. De las series iniciales aportadas por Wheisenker, con un seguimiento de cinco años, un tercio de los pacientes de la forma recurrente fallecieron por fallo respiratorio y complicaciones asociadas, algo excepcional en la forma monofásica, lo que podría indicar un mejor pronóstico en este último tipo pese a la mayor severidad clínica al inicio. Según este estudio, la presencia de una enfermedad autoinmune concomitante, el grado de recuperación, sobre todo a nivel motor, tras el primer episodio de mielitis, y el número de episodios durante los dos primeros años de la enfermedad, podría estar relacionado con una menor supervivencia (Wingerchuk et al; 2006).

     

     

       Criterios diagnósticos
    Los primeros criterios diagnósticos de esta enfermedad fueron propuestos en 1999 por Wingerchuk et al, basados en los hallazgos clínicos, de laboratorio y radiológicos de la serie de pacientes estudiados en la Clínica Mayo. Más adelante, en 2006, estos criterios fueron revisados y actualizados (Wingerchuk, 2006), con la incorporación del estudio inmunológico como resultado de los avances en el conocimiento de la fisiopatología de esta entidad. Respecto a los anteriores, los criterios diagnósticos actuales presentan una alta especificidad (83.3% vs 25%), pero menor sensibilidad (87.5% vs 93.7%)
    Tabla 1. Criterios diagnósticos para la neuromielitis óptica propuestos en 2006.
    Dos criterios absolutos:
    1 Neuritis óptica
    2 Mielitis aguda
    y Al menos 2 de 3 criterios de soporte:
    1 Presencia de lesión medular extensa (3 o más segmentos vertebrales contiguos)
    2 No cumplir los criterios revisados de Mc Donald en RM para el diagnóstico de EM
    3 Anticuerpos tipo IgG-NMO (+) en suero
     

     

     

       Diagnóstico diferencial
    A pesar de la existencia de criterios diagnósticos establecidos, puede existir un solapamiento entre la NMO y otras enfermedades, sobre todo con la EM, con la que debe hacerse el principal diagnóstico diferencial. Sobre todo en niños, se debe tener en cuenta la encefalomielitis aguda diseminada (EMAD). Se deben descartar causas infecciosas, tóxicos, así como desórdenes nutricionales y metabólicos, vasculares, neoplásicos y enfermedades neurodegenerativas, que pueden presentar una clínica similar, con afectación medular y del nervio óptico, así como el síndrome de Guillain-Barré y la miastenia gravis (Sellner et al; 2010).
     
       Hallazgos de laboratorio 
    Los anticuerpos antinucleares (ANA) si bien son inespecíficos, pueden ser positivos hasta en el 47% de los pacientes.
    El estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser normal hasta en la mitad de los pacientes (Zaffaono et al; 2004). Los hallazgos más frecuentes son proteinorraquia y pleocitosis que puede llegar a ser importante, a menudo por encima de 50 células, existiendo casos descritos de más de 1000. Esta pleocitosis puede tener un predominio neutrofílico de forma ocasional, siendo más frecuente en fases activas de la enfermedad y en pacientes que presentan mielitis respecto a los que sólo NO. En la EM clásica no es frecuente encontrar pleocitosis por encima de 50 células, de hecho, debería hacer dudar del diagnóstico de EM.
    Las bandas oligoclonales de IgG se encuentran sólo en el 14-35% de los pacientes con NMO, en contraste con la EM, donde éstas aparecen hasta en el 70-90%. Además se ha observado que el hallazgo de bandas oligoclonales en el LCR de pacientes con NMO suele tener un carácter transitorio, a diferencia de la EM, en la que son persistentes (Bergamaschi Et al; 2004).
     
       Resonancia magnética 
    • Nervio óptico: En los casos que cursen con NO, podemos encontrar alteraciones en el nervio óptico secundarias a lesión inflamatoria: hiperintensidad de señal en secuencias potenciadas en T2 y realce del nervio óptico, por disrupción de la barrera hematoencefálica,(BHE) tras a la administración de gadolinio (secuencias potenciadas en T1). En ocasiones estas alteraciones pueden extenderse al quiasma óptico. La secuencia STIR, con supresión grasa, podría facilitar la valoración del nervio óptico en RM (Sellner et al; 2010). Estos hallazgos no son exclusivos de la NMO.
    • Cerebral: Se debe recordar que uno de los criterios diagnósticos de apoyo (Wingerchuk et al; 2006) es el no cumplimiento de los criterios de imagen de McDonald para la EM. De hecho, en la mayoría de los pacientes (55-84%) no se observan alteraciones significativas en el parénquima cerebral . Sin embargo, a lo largo del curso de la enfermedad pueden aparecer lesiones no específicas. También, aunque no es lo habitual, se pueden encontrar lesiones de distribución similar a las de EM (10%) (Pittock et al; 2006a). Las localizaciones más frecuentes para las alteraciones de la señal son tronco cerebral, hipotálamo y epéndimo, y corresponden a áreas donde hay una mayor expresión de aquaporina-4 (Pittock et al; 2006b). 
    • Espinal: Las lesiones medulares son extensas, simétricas y centrales, abarcando 3 o más segmentos vertebrales. Es este uno de los criterios diagnósticos de la enfermedad, y probablemente el hallazgo radiológico más característico. Es raro encontrar lesiones de estas características en EM (generalmente <2 segmentos vertebrales, incompletas, no centrales). Se localizan principalmente en región cervical y torácica, observándose edema medular, con hiperintensidad en secuencias potenciadas en T2 e hipointensad en T1. Puede aparecer realce tras la administración de gadolinio hasta meses tras el episodio de mielitis aguda. En fases más avanzadas de la enfermedad o en formas más severas, pueden observarse atrofia y cavitaciones.

     

     

       Anticuerpos anti-aquoporina 
    En 1994 se observó que los pacientes con NMO asociaban con frecuencia la presencia de anticuerpos no organoespecíficos en suero, lo que llevó a la búsqueda de un anticuerpo que pudiera ser “marcador” de esta enfermedad. Por medio del análisis de los sueros pacientes diagnosticados de NMO, así como de otros trastornos relacionados cínicamente, como mielitis transversa o NO recurrentes, en el año 2004 finalmente se describió un anticuerpo IgG que no aparecía en otras enfermedades desmielinizantes, y que se denominó IgG-NMO (Lennon et al).La diana de este anticuerpo es la proteína acuaporina-4 (AQP-4). La AQP-4 forma parte de la familia de las acuaporinas, canal bidireccional de agua, especialmente en el sistema nervioso central, y regulador fundamental de la homeostasis. Se expresa en células gliales astrocitarias, sobre todo en el pie astrocitario en contacto con los vasos cerebrales (BHE) y es más abundante en aquellas regiones cerebrales más sensibles a la homeostasis: nervio óptico, nucleo supraquiasmático, órgano subfórnico y el epéndimo. Se ha comprobado la necrosis astrocitaria en presencia de anticuerpos anti AQP-4 en el suero. En la NMO se ha observado la síntesis intratecal de estos anticuerpos al inicio de la sintomatología y se postula que desempeñan el papel principal en la fisiopatología de esta enfermedad (Lennon et al; 2004, Lennon et al; 2005).
    La IgG-NMO ha supuesto un importante avance en el diagnóstico de esta enfermedad, presenta una sensibilidad del 76% y una especifidad del 94% para el diagnóstico de NMO (serie de la Clínica Mayo). En un estudio sobre una cohorte de 130 pacientes con EM remitente-recurrente, ninguno presentó positividad para Ig G-NMO (Smith et al; 2009).
    Puede hallarse hasta varios años antes del inicio de la sintomatología (Nishiyama et al; 2009). Su detección también parece estar relacionada con una mayor probabilidad de presentar lesiones periventriculares en sustancia blanca, lesiones medulares más extensas y peor pronóstico en NO recurrente, con mayor probabilidad de desarrollar NMO (Matiello et al; 2008). Los niveles de Ac son proporcionales a la actividad de la enfermedad y se reducen con el tratamiento inmunosupresor (Jarius et al; 2008). 
    Se ha encontrado IgG-NMO en el suero de pacientes con patologías relacionadas con la NMO y que podrían formar parte del espectro clínico de esta enfermedad: forma asiática de EM óptico-espinal, mielitis transversa extensa longitudinal, neuritis óptica recurrente, casos atípicos y forma opticoespinal de la EM (Zuliani et al; 2006). 
     
       Tratamiento
    El peor pronóstico que tiene la NMO lleva a utilizar con estos pacientes un tratamiento más agresivo. Recientemente, la EFNS (European Federation of Neurological Societies) ha publicado un protocolo para el manejo de neuromielitis óptica.
    Al igual que en la EM, distinguimos el tratamiento de los brotes agudos y el tratamiento modificador de la enfermedad.
     
    TRATAMIENTO DE FASE AGUDA
    • Corticoides: Los episodios agudos se tratan clásicamente con metilprednisolona intravenosa (IV) a altas dosis (1 g/día, de 3-5 días, con o sin pauta descendente oral). No existen estudios aleatorizados que hayan estudiado este tratamiento en la NMO, así que se extrapolan los resultados para la EM y la NO recurrente (Wingerchuk, 2003). Generalmente se tolera bien, aunque los efectos secundarios que pueden aparecer son alteraciones en el humor (disforia), ansiedad, alteraciones del ritmo del sueño (insomnio), así como alteraciones gastrointestinales, aumento del apetito, sabor metálico y enrojecimiento facial durante la perfusión. También pueden presentar hiperglucemia, hipertensión arterial, que es transitoria, y aumento de peso. Hay que iniciarlo lo antes posible y excluir o tratar infecciones concomitantes.
    • Plasmaféresis (PLEX): Recambio plasmático que persigue separar mecánicamente los anticuerpos del plasma del paciente. Recomendada en episodios (brotes) catastróficos, entendiéndose como tal aquellos brotes medulares con pérdida de deambulación, o aquellos episodios con escasa respuesta a la corticoterapia. 
    Un estudio de la Clínica Mayo sobre el efecto de la plasmaféresis, observó que 6 de 10 pacientes (60%) mejoraron de forma importante o moderada tras esta terapia (Keegan et al; 2002).
    Existen varias series de casos en pacientes IgG-NMO positivos sin respuesta al tratamiento con metilprednisolona y con buena respuesta clínica a la PLEX (Watanabe et al; 2007, Miyamoto et al; 2009). La respuesta clínica fue rápida, tras uno o dos procedimientos.
    La fisiopatología de esta enfermedad, con anticuerpos IgG-NMO que suponen un mecanismo patológico humoral, podría explicar la buena respuesta clínica a esta terapia, mayor que en la EM.
     

     

    TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD

    En la NMO dicho tratamiento debería iniciarse tan pronto como se tenga la certeza de que se trata de una forma recurrente, lo que en la práctica supone comenzar después del segundo brote. No hay un consenso al respecto, pero podría ser razonable iniciar terapia en pacientes con un único episodio de mielitis transversa extensa en pacientes con positividad para Ig G-NMO, dada la potente asociación entre este hallazgo y el desarrollo de NMO recurrente (Weishenker; 2006).

    Tratamiento inmunomodulador. No es raro observar pacientes con NMO que inicialmente fueron diagnosticados de EM y que fueron tratados con inmunomoduladores como el interferón-b y acetato de glatiramer. Sin embargo, se ha observado que la posibilidad de presentar nuevos brotes es mucho más baja en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (Papeix et al; 2007).

    Inmunoglobulinas IV. Dada la inmunopatogénesis de esta enfermedad, en la que el mecanismo humoral parece tener un papel principal, es factible suponer que el tratamiento con Ig podría ser eficaz. Sin embargo, apenas se disponen de estudios. Las series de casos comunican resultados positivos con Igs IV (0.7 g/Kg peso/día durante 3 días, cada dos semanas) para la reducción de los brotes y para la mejora de la escala funcional en pacientes con NMO recurrente que no responde a tratamiento esteroideo e inmunosupresor (Baker et al; 2004, Magraner et al; 2010)

    Tratamiento inmunosupresor

     

    • Azatioprina (Imurel®): Derivado de la 6-mercaptopurina, es un inhibidor de la síntesis de las purinas utilizado como inmunosupresor. Ha resultado efectiva en un estudio prospectivo sobre 7 pacientes con NMO, con un seguimiento de 19 meses, que mostraron una significativa mejora en la escala EDSS y ausencia de remisiones (Mandler et al; 1998).
    La dosis habitualmente utilizada es 75-100 mg/día en combinación con prednisona oral (1mg/Kg/día). Es necesario realizar análisis de control durante las 2-4 primeras semanas, debido al riesgo hepatotoxicidad y de aplasia medular. La azatiporina tarda varias semanas en comenzar a hacer efecto, por eso se utilizan las dosis de corticoides al inicio, no obstante, se ha observado que algunos pacientes empeoran al reducir las dosis de corticoides a 15 mg/día. Si se requiere un tratamiento prolongado con corticoides, hay que recordar la asociación de calcio para prevenir la osteoporosis.

     

    • Rituximab: Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20 con efectos inmunosupresores por la inactivación de linfocitos B circulantes. Varios estudios en NMO avalan su eficacia, tanto por disminuir la actividad de la enfermedad como por mejorar la incapacidad a largo plazo (Jacob et al; 2008, Cree et al; 2005). Los efectos secundarios más frecuentes son reacciones a la perfusión (hipertensión, calor, reacciones alérgicas) e infecciones, incluidas infecciones oportunistas como la LMP.

    • Metotrexato: Actúa mediante inhibición de la hidrofolato reductasa. Es un fármaco citotóxico, con propiedades inmunosupresoras y anti-inflamatorias. Un estudio realizado en 4 pacientes con NMO arrojó buenos resultados para la estabilización de la enfermedad (50 mg metotrexato/semana+prednisolona v.o. 1gr/Kg/día) (Minagar et al; 2000). Puede producir reacciones adversas gastrointestinales y pancitopenia.

    • Mitoxantrona: es un fármaco antineoplásico de la familia de las antraquinonas, con relación química con las antraciclinas. Los efectos secundarios pueden ser graves, destacando aplasia medular, cardiomiopatía, infecciones oportunistas y disfunción gonadal. Se analizó la administración a 5 pacientes con NMO recurrente a dosis mensuales durante dos años (12 mg/m2 seis meses seguido de 3 dosis más), con mejoría en las lesiones radiológicas y en las recaídas (Weinstock-Guttman et al; 2006).

    • Micofenolato de mofetilo: Citostático (1-3 gr/día via oral) con un efecto inmunosupresor más rápido que el de la azatioprina. Jacob et al. presentaron un estudio retrospectivo con este fármaco en esta enfermedad y casos de NO y mielitis transversa extensa recurrente, con muy buenos resultados para la reducción del número de nuevos brotes. Quizás en la actualidad sea uno de los fármacos más empleados como primera línea de tratamiento, dado su buen perfil (vía de administración, rapidez de acción y efectos secundarios).(Jacob et al; 2009).

    • Ciclofosfamida: Es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras. Se trata de un agente alquilante. La inmunosupresión producida por la ciclofosfamida es transitoria si ésta se administra en pulsos, y no se recupera la situación inmune basal hasta varios meses (incluso un año) tras el cese de su administración (Killian et al; 1988). Esto es importante tenerlo en cuenta, así como otros potenciales efectos secundarios que requerirán de controles periódicos, como pancitopenia, cistitis hemorrágica, nefropatía por ácido úrico y fallo renal. Hay pocos casos publicados que demuestren la efectividad de este tratamiento en pacientes con NMO asociada a otras enfermedades autoinmunes, como LES y SS (Arabsahi et al; 2006, Mok et al; 2008).

    Otras opciones de tratamiento: Existen varios ensayos clínicos en marcha, con nuevas opciones terapeúticas como el eculizumab (Fase I y II) y trasplante de células hematopoyéticas (Fase I) (ver: www.clinicaltrials.gov).

     

    TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

     

    Es necesario establecer otras medidas farmacológicas y no farmacológicas para reducir las limitaciones diarias y mejorar la calidad de vida en estos pacientes.
    Los problemas debidos a la enfermedad que pueden requerir de tratamiento sintomático son la espasticidad, los espasmos tónicos, la disfunción esfinteriana, la disfunción sexual y la afectación cognitiva. Además, en casos de afectación medular alta puede requerirse soporte ventilatorio invasivo a largo plazo. Su manejo no difiere del establecido para la EM (ver: Tratamiento sintomático EM)

     

     

     
    NEURITIS ÓPTICA RECURRENTE Y MIELITIS RECURRENTE
     
    Abordaremos conjuntamente ambas entidades dado que, hoy en día, habitualmente se incluyen en el contexto del síndrome de Devic, considerándose formas “espacialmente limitadas” del mismo. Si bien no cumplen los criterios diagnósticos establecidos para la NMO, en muchas ocasiones presentan positividad para los IgG–NMO, lo que parece traducir una futura conversión a NMO. En base a esto muchos autores postulan iniciar tratamiento inmunosupresor en caso de recurrencia, aunque no hay claro consenso al respecto (ver EFNS). Muchas veces, tanto la NMO como la NO y mielitis recurrentes, presentan enfermedades autoinmunes concomitantes: oraganoespecíficas, como el hipotiroidismo, anemia perniciosa, colitis ulcerosa, colangitis esclerosante primaria y púrpura trombocitopénica incluso con miastenia gravis, y diversas endocrinopatías (Sellner et al; 2010);y no organoespecíficas: LES, Sjögren, sarcoidosis y síndrome antifosfolípido. Muchos autores consideran por ello la neuromielitis óptica como un fenómeno asociado a un trastorno autoinmune de tipo humoral (Pittock et al; 2008).
     
    FORMAS PSEUDOTUMORALES DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE
     
    En 1906, Marbug describió el caso de una paciente joven que desarrolló cefalea, confusión, focalidad neurológica hemisférica derecha y falleció a los pocos días del inicio de la clínica. El resultado de la anatomía patológica post mortem reveló una extensa lesión desmielinizante (Marbug; 1906) Por ello, esta forma de EM también se ha denominado “variante de Marbug”, aunque no parece que todos los casos tengan un pronóstico tan ominoso, afortunadamente.
     
    Esta variante de EM es una enfermedad inflamatoria desmielinizante que se presenta con lesiones agudas de importante tamaño (>2 cm), que asocian edema y realce en anillo, en ocasiones con efecto masa y compresión de estructuras cerebrales adyacentes. Este tipo de lesión presenta una gran similitud en las características clínicas y radiológicas con tumores primarios del SNC (“forma pseudotumoral”), lo que obliga a realizar un diagnóstico diferencial exhaustivo con estos procesos (Adams y Victor; 2006).
    En una de las series más largas publicadas, con 168 pacientes, la edad de inicio fue de 37 años, con un rango de 8 a 69 años (Luchinetti et al; 2008).
    La clínica de presentación es variada en función de la localización de la lesión: con paresia de extremidades, anestesia o hipoestesia, trastorno del lenguaje y del comportamiento, síntomas cerebelosos, y en ocasiones con confusión o disminución del nivel de conciencia si existe compromiso hemisférico bilateral, o lo que es más raro, herniación por el efecto masa, de instauración aguda o subaguda.
    Radiológicamente, se trata de lesiones multifocales en más de las tres cuartas partes de los casos, siendo el tamaño medio de la lesión más grande en secuencias potenciadas en T2 de 4 cm. El realce postcontraste en anillo cerrado o abierto hacia la corteza, como patrones más característicos, aparece de forma frecuente. El uso de espectroscopia puede ayudar en el diagnóstico diferencial, al mostrar un patrón más acorde con desmielinización (aumento del pico de colina y disminución del pico de N-acetil-aspartato (NAA)) que con tumores de alto grado. En ocasiones es preciso realizar una biopsia cerebral para aclarar el origen de la lesión.
     
    La respuesta clínica al tratamiento con corticoides puede ser excelente, pero no olvidemos que en la fase inicial de neoplasias como gliomas de alto grado o linfomas del SNC esto puede ocurrir, por lo que no debe utilizarse esto como criterio aislado para diferenciar estos procesos. 
    En caso de no respuesta satisfactoria con corticoides IV en altas dosis, se debe valorar plasmaféresis como opción terapéutica (Weishenker et al; 1999).
    La evolución es recurrente aproximadamente en la mitad de los pacientes. A pesar de esta presentación atípica, la mayoría de los casos acaban siendo diagnosticados finalmente de EM (Lucchinetti et al; 2008). 
     
       Formas "benignas"
    Dentro del espectro clínico de la EM, existen pacientes que presentan un curso benigno de la enfermedad, definido este concepto como una mínima discapacidad, es decir, una puntuación en la escala EDSS ≤ 3 tras más de diez años de evolución desde el inicio de la sintomatología (Pittock et al; 2004). La frecuencia de este tipo entre los casos de EM varía en función de los criterios utilizados pero oscila entre el 17-26.7%. 
    En una revisión de 2204 pacientes, de los cuales 587 presentaban un curso benigno de la enfermedad, se observó, respecto al resto de pacientes con EM, que los factores que parecían estar asociados a un curso benigno de la enfermedad fueron: edad de inicio de los síntomas <40 años, debut de la enfermedad con neuritis óptica, intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y la segunda manifestación de más de un año, y sólo un brote en los primeros 5 años tras el diagnóstico. En cambio, la existencia de síntomas piramidales al inicio estaba más asociada a un curso no benigno. También está relacionada con un pronóstico favorable la existencia de una mínima discapacidad (EDSS≤2) y la ausencia de síntomas piramidales o cerebelosos a los 5 años del diagnóstico (Ramsaransing et al; 2001, Hawkins et al; 1999).
    Existen datos radiológicos que podrían estar asociados con un mejor pronóstico de la enfermedad: de aquellos pacientes que presentaron al inicio menos de 10 lesiones en la RM, aproximadamente el 75% a los diez años presentaba una mínima discapacidad (EDSS≤3) (Kidd et al; 1994).
    El inicio de tratamiento en estas formas benignas con fármacos modificadores de la enfermedad es algo discutido. Dado el buen pronóstico que por sí mismo presenta este subtipo de EM, se debe valorar el riesgo-beneficio y no someter al paciente a efectos secundarios innecesarios. En todo caso la dificultad estriba en distinguir, al inicio de la enfermedad, qué pacientes van a tener un curso más benigno, dado que sobre ellos podría no ser necesario intervenir terapéuticamente.
     
       Formas agresivas 
    Se trata de variantes clínicas de EM que presentan un comportamiento más agresivo y un curso rápido, con un peor pronóstico funcional a medio plazo y respuesta más pobre a los tratamientos habituales para las enfermedades inflamatorias desmielinizantes. 
     
       Esclerosis concéntrica de Balo 
    Descrita por Balò en 1928 tras presentar el caso de un joven con cefalea, confusión y síntomas neurológicos cuya anatomía patológica mostró unas lesiones en sustancia blanca congénitas sugerentes de desmielinización, entre las cuales presentaba tejido normal. Lo llamó “encefalitis periaxialis concentrica” y se consideró una forma cercana a la variante de Marbug (Balò; 1928).
    Esta rara variante de EM aparece de forma más frecuente en sujetos jóvenes y en individuos de origen asiático. En los casos descritos puede cursar de forma fatal, con la muerte del sujeto en pocas semanas tras el inicio de los síntomas.
    Los hallazgos en RM pueden ser muy característicos, mostrando áreas de desmielinización concéntricas entre áreas mielinizadas de sustancia blanca a modo de anillos hiperintesos/hipointensos en secuencias potenciadas en T2. La captación de contraste puede observarse, sobre todo en la periferia de la lesión, en secuencias T1. Se ha discutido que las áreas preservadas concéntricas son realmente distintos estadios de la lesión desmielinizante, ya que presentan disminución de células gliales y mielina, pero de un forma más leve que en las áreas desmielinizadas claramente en la imagen de RM (Yao et al; 1994).
    El curso de la enfermedad, en ocasiones fatal, obliga a establecer un diagnóstico lo más pronto posible e iniciar un tratamiento adecuado. Debido al escaso número de casos descritos, no hay estudios sistemáticos para el tratamiento de esta enfermedad, y tiende a instaurarse el tratamiento propio del brote de EM, es decir, esteroides a altas dosis. La utilización de inmunosupresores parece estar indicada por el mal pronóstico asociado.
     
       Enfermedad de Schilder 
    Descrita por Schilder en 1912, que publicó al caso de una paciente de 14 años con síntomas de instauración aguda de cefalea y confusión, y que falleció a los tres meses. El estudio patológico posterior mostró áreas masivas de desmielinización en sustancia blanca encefálica. Se denominó “encefalitis periaxialis difusa” (Schilder; 1912). Desde entonces, se han presentado en la literatura casos similares, sin un claro consenso para los criterios diagnósticos, que fueron finalmente descritos por Poser en 1985 (Poser et al; 1985).
     
    Estos consisten en:
    1. Trastorno mielinoclástico subagudo o crónico con la formación de una o más lesiones desmielinizantes simétricas, bilaterales, con un mínimo de 2 ×3 cm en dos dimensiones que incluyan al centro semioval.
    2. Ausencia de otras lesiones demostrables en clínica o pruebas complementarias,
    3. Sistema nervioso periférico no afectado.
    4. Función adrenal normal.
    5. Ácidos grasos de cadena muy larga normales.
    6. Histopatología similar a esclerosis múltiple.
     
    Esta enfermedad presenta con focos de desmielinización extensa, difusa, en ocasiones asociada a áreas de necrosis, con cavitación.
    La edad de inicio más frecuente es la pediátrica, con síntomas que difieren en función de la localización de las lesiones principales. En general existen síntomas clínicos de hipertensión intracraneal, con cefalea, náuseas y vómitos y disminución del nivel de conciencia.
    El estudio de LCR no suele mostrar alteraciones significativas aunque se puede encontrar pleocitosis con bandas oligoclonales, pero no es lo habitual (Boutin et al; 1998).
    Respecto la neuroimagen, la imagen más característica en RM encefálica son lesiones desmielinizantes de gran tamaño, hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 e hipointensas en secuencias potenciadas en T1, que pueden presentar realce tras administración de contraste. Las características radiológicas de la enfermedad, además de la edad de inicio, deben obligar a su diagnóstico diferencial con la adrenoleucodistrofia, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la encefalitis aguda diseminada. Como en todas las formas de EM de curso agresivo se debe realizar un diagnostico diferencial exhaustivo también con lesiones tumorales o infecciosas, siendo necesario en ocasiones la realización de biopsia cerebral para esclarecer el diagnóstico.
    La mayoría de los pacientes presentan un curso fatal, aunque existen casos con mejor pronóstico. 
    El tratamiento utilizado es similar a otras patologías desmielinizantes: corticoides e inmunosupresores, aunque no existen estudios controlados. La corticoterapia parece ser eficaz en la mejoría radiológica de las lesiones.
    En general, la respuesta es pobre pese al uso de terapias más agresivas con agentes inmunosupresores (Fernández-Jaen et al; 2001).
     
    BIBLIOGRAFÍA
     Albutt TC. On the ophtalmoscopic signs of the spinal disease. Lancet 1870; 1:76-78

     

     

     Devic E. Mielite subaigue compliquée de nevrite optique. Bull. Med 1894
     Wingerchuk DM et al. A secondary progressive clinical course is uncommon in neuromyelitis optica. Neurology 2007, 68: 603–605
     Wingerchuk DM, Hogancamp W, O'Brien P. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome). Neurology 1999
     Jacob A, Matiello M, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Pittock SJ, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: changing concepts. J Neuroimmunol. 2007 Jul;187(1-2):126-38. Epub 2007 May 21
     Weinshenker Western vs optic-spinal MS: Two diseases, one treatment? Neurology.2005; 64: 594-595
     Misu, T, Fujihara, K, Nakashima, I, et al. Pure optic-spinal form of multiple sclerosis in Japan. Brain 2002; 125:2460
     Kira, J. Multiple sclerosis in the Japanese population. Lancet Neurol 2003; 2:117.
     Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing course and survival. Neurology 2003; 60: 848–853
      Misu T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 65: 1479–1482
      Poppe AY, Lapierre Y, Melancon D, et al. Neuromyelitis optica with hypothalamic involvement. Mult Scler 2005; 11: 617–621
     Blanc F, Zephir H, Lebrun C, et al. Cognitive functions in neuromyelitis optica. Arch Neurol 2008; 65: 84–88
     Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 2006 May 23;66(10):1485-9
      Sellner J, Boggild M, Clanet M, Hintzen RQ, Illes Z, Montalban X, Du Pasquier RA, Polman CH, Sorensen PS, Hemmer B. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica. Eur J Neurol. 2010 Jun 7. [Epub ahead of print]
       M. Zaffaroni and the Italian Devic’s Study Group. Cerebrospinal fluid findings in Devic’s neuromyelitis optica. Neurol Sci. 2004 Nov;25 Suppl 4:S368-70
     Bergamaschi, R, Tonietti, S, Franciotta, D, et al. Oligoclonal bands in Devic’s neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Differences in repeated cerebrospinal fluid examinations. Mult Scler 2004; 10: 2–4
     Wu JS, Zhang JM, Carroll WM, et al. Characterisation of the Spectrum of Demyelinating disease in Western Australia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1022–1026
     Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, et al. Brain abnormalities in neuromyelitis optica.ArchNeurol2006; 63:390–396
     Pittock SJ, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, et al. Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 2006; 63:964–968 
     Lennon, V.A., 1994. Paraneoplastic autoantibodies: the case for a descriptive generic nomenclature. Neurology 44, 2236–2240
     Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106–12
     Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin 4 water channel. J Exp Med 2005; 202: 473–77 
     Nishiyama S, Ito T, Misu T, et al. A case of NMO seropositive for aquaporin-4 antibody more than 10 years before onset. Neurology 2009; 72: 1960–1961
     Matiello M, Lennon VA, Jacob A, et al. NMO-IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis. Neurology 2008; 70: 2197–2200
     Jarius S, Aboul-Enein F, Waters P, et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-term course of neuromyelitis optica. Brain 2008; 131: 3072–3080
     Smith CH, Waubant E, Langer-Gould A. Absence of neuromyelitis optica IgG antibody in an active relapsingremitting multiple sclerosis population. J Neuroophthalmol 2009; 29: 104–106
     Zuliani L, Lopez de Munain A, Ruiz Martinez J; et al. Anticuerpos IgG-NMO en la neuromielitis optica: proposito de 2 casos. Neurologia. 2006;21:314-317 
     Keegan, M., Pineda, A.A., McClelland, R.L., Darby, C.H., Rodriguez, M., Weinshenker, B.G., 2002. Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination: predictors of response. Neurology 58, 143–146
     Watanabe S, Nakashima I, Misu T, et al. Therapeutic efficacy of plasma exchange in NMO-IgG-positive patients with neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 128–132
     Miyamoto K, Kusunoki S. Intermittent plasmapheresis prevents recurrence in neuromyelitis optica. Ther Apher Dial 2009; 13: 505–508
     Weinshenker, B.G., Wingerchuk, D.M., Vukusic, S., Linbo, L., Pittock, S.J., Lucchinetti,C.F., Lennon,V.A. Neuromyelitis optica IgGpredicts relapse after longitudinally extensive transverse myelitis. Ann. Neurol 2006; 59, 566–569
     Papeix C, Vidal JS, de Seze J, et al. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler 2007; 13: 256–259
     Bakker J, Metz L. Devic_s neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (IVIG). Can J Neurol Sci 2004; 31: 265–267
     Magraner MJ, Bosca I, Simo-Castello M, et al. An open label study of the effects of intravenous immunoglobulin in neuromyelitis optica spectrum disorders. J Neurol 2010; in press.
     Mandler RN, Ahmed W, Dencoff JE. Devic_s neuromyelitis optica: a prospective study of seven patients treated with prednisone and azathioprine. Neurology 1998; 51:1219–1220
     Jacob A, Weinshenker BG, Violich I, et al. Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch Neurol 2008; 65: 1443–1448
     Cree BA, Lamb S, Morgan K, et al. An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 64: 1270–1272
     Minagar A, Sheremata WA. Treatment of Devic¢s disease with methotrexate and prednisone. Int J MS Care 2000; 2: 39–43
     Weinstock-Guttman, B., Ramanathan, M., Lincoff, N., Napoli, S.Q., Sharma, J., Feichter, J., Bakshi, R., 2006. Study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neuromyelitis optica (Devic disease). Arch. Neurol. 63, 957 963
     Jacob A, Matiello M, Weinshenker BG, et al. Treatment of neuromyelitis optica with mycophenolate mofetil: retrospective analysis of 24 patients. Arch Neurol 2009; 66: 1128–1133
     Killian JM, Bressler RB, Armstrong RM,et al. Controlled pilot trial of monthly intravenous cyclophosphamide in multiple sclerosis. Arch Neurol 1988; 45: 27–30
     Arabshahi B, Pollock AN, Sherry DD, et al. Devic disease in a child with primary Sjogren syndrome. J Child Neurol 2006; 21: 285–286
     Mok CC, To CH, Mak A, et al. Immunoablative cyclophosphamide for refractory lupus-related neuromyelitis optica. J Rheumatol 2008; 35: 172–174
     Pittock SJ, Lennon VA, de Seze J, et al. Neuromyelitis optica and non organ-specific autoimmunity. Arch Neurol 2008; 65: 78–83
     M Victor, RD Adams, 2006. Principles of neurology. McGraw-Hill New York
     Lucchinetti CF, Gavrilova RH, Metz I, Parisi JE, Scheithauer BW, Weigand S, Thomsen K, Mandrekar J, Altintas A, Erickson BJ, König F, Giannini C, Lassmann H, Linbo L, Pittock SJ, Brück W. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain. 2008 Jul;131(Pt 7):1759-75
     Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al., A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease, Ann Neurol, 1999; 46:878–86
     Marburg O (1906) Die sogenannte “akute multiple Sklerose”. J Psychiatr Neurol 27:211–312
     Lucchinetti, CF, Gavrilova, RH, Metz, I, et al. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain 2008; 131:1759
     Pittock SJ, McClelland RL, Mayr WT, Jorgensen NW, Weinshenker BG, Noseworthy J, Rodriguez M. Clinical implications of benign multiple sclerosis: a 20-year population-based follow-up study. Ann Neurol. 2004 Aug;56(2):303-6
     Ramsaransing G, Maurits N, Zwanikken C, De Keyser J. Early prediction of a benign course of multiple sclerosis on clinical grounds: a systematic review. Multiple Sclerosis, Oct 2001; 7: 345 – 347
     Hawkins SA, McDonnell GV. Benign multiple sclerosis? Clinical course, long term follow up, and assessment of prognostic factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 Aug;67(2):148-52
     Kidd D, Thompson AJ, Kendall BE, Miller DH, McDonald WI. Benign form of multiple sclerosis: MRI evidence for less frequent and less inflammatory disease activity. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Sep;57(9):1070-2
     Balo J. (1928) Encephalitis periaxialis concéntrica
     Yao DL, Webster HD, Hudson LD, Brenner M, Liu DS, Escobar AI, Komoly S. Concentric sclerosis (Baló): morphometric and in situ hybridization study of lesions in six patients. Ann Neurol. 1994 Jan;35(1):18-30
     Schilder PF (1912) Zur Kenntnis der sogenannten diffusen Sklerose (über Encephalitis periaxialis diffusa). Z Gesamte Neurol Psychiatr 10 Orig:1–60
     Poser CM, Goutieres F, Carpentier MA, Aicardi J (1986) Schilder’s myelinoclastic diffuse sclerosis. Pediatrics 77:107–112
     Boutin B, Esquivel E, Mayer M, Chaumet S, Ponsot G, Arthuis M. Multiple sclerosis in children: report of clinical and paraclinical features of 19 cases. Neuropediatrics 1988; 19: 11823
     Fernandez-Jaen A., Martinez-Bermejo A., Gutierrez-Molina M., Lopez-Martin V., Tendero A., Arcas J., Roche C., Pascual-Castroviejo I. Esclerosis mielinoclastica difusa de Schilder. Rev Neurol. 2001 Jul 1-15;33(1):16-21