• Infecciones del Sistema Nervioso en Pacientes con Cáncer

    RESUMEN

    El diagnóstico correcto de las complicaciones infecciosas del SNC en pacientes con cáncer es fundamental para diferenciarlas de otras complicaciones toxicas, metabólicas o metastásicas e instaurar tratamiento adecuado de forma precoz. A menudo, los pacientes con cáncer presentan características particulares que pueden dificultar el diagnóstico de complicaciones infecciosas, como una menor respuesta inmune, la presencia de déficit neurológicos previos o la coexistencia de alteraciones toxico-metabólicas. El grado de sospecha de infección del sistema nervioso debe ser alto ante todo paciente oncológico con deterioro del estado general, signos o síntomas de infección y disfunción neurológica de reciente aparición. Por esta razón, aparte de una correcta anamnesis y exploración, suele ser necesaria la realización de pruebas complementarias (neuroimagen, punción lumbar y examen de LCR) destinadas a confirmar o descartar su existencia. En casos seleccionados, otras pruebas complementarias como la arteriografía y la biopsia cerebral pueden ser necesarias.

    Los microorganismos deben atravesar varias barreras defensivas para poder acceder al SNC, como son los epitelios corporales dérmicos o mucosos, la barrera hemato-encefálica y el sistema inmune. Por ello, cualquier noxa que produzca disfunción de uno de estos mecanismos favorece las infecciones. Atendiendo a esto, podemos describir los siguientes mecanismos fisiopatológicos: dependientes del paciente (comorbilidades previas), dependientes del tumor (disfunción de la inmunidad humoral o celular causada por el propio tumor) y dependientes de los procedimientos terapéuticos (inmunosupresión secundaria a quimioterapia y corticoides, alteración de barreras defensivas por radioterapia, antibioterapia o presencia de accesos venosos, catéteres de derivación, intraventriculares o intradurales).

    Además de los microorganismos habituales causantes de complicaciones infecciosas del SNC en la población general, en pacientes con cáncer cobran especial importancia los patógenos oportunistas. Entre ellos destaca el criptococo y la Listeria, como los organismos que más meningitis producen en pacientes con cáncer, o el estafilococo y Propionobacterium si existe antecedente de intervención quirúrgica craneoencefálica. Los datos epidemiológicos y clínicos de cada paciente pueden proporcionar una primera aproximación a la etiología de la infección.

    El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) constituye una situación clínica especial en la que las complicaciones infecciosas son muy frecuentes y graves, debido a la intensa inmunosupresión que se produce en estos pacientes. Según el tiempo transcurrido desde el trasplante, los patógenos implicados son distintos, siendo más frecuentes los bacilos gram negativos, S. aureus y hongos en el primer mes, las infecciones virales y bacterias oportunistas (micobacterias, Listeria, Nocardia) en los primeros 6 meses y la infección por virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva) mas allá de los 6 meses post trasplante.

     

    INTRODUCCIÓN

     Las infecciones del Sistema Nervioso Central (SNC) en pacientes con cáncer suponen una causa importante de morbimortalidad, aunque son cada vez menos frecuentse en nuestro medio. Esto se debe a numerosos factores, entre los que destacan la aparición de nuevos antibióticos más potentes y con un espectro más definido, la menor toxicidad inmunológica de los nuevos agentes quimioterápicos, y el uso de fármacos para potenciar la efectividad del sistema inmune.

    Sin embargo, su diagnóstico correcto es fundamental para poder instaurar tratamiento apropiado de forma precoz. A menudo, los pacientes con cáncer presentan características particulares que pueden dificultar el diagnóstico de complicaciones infecciosas, como una menor respuesta inmune, la presencia de déficit neurológicos previos o la coexistencia de alteraciones toxico-metabólicas. La posibilidad de complicaciones infecciosas del SNC debe siempre tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de cuadros neurológicos de inicio agudo o subagudo en estos pacientes.

    Además de los microorganismos habituales causantes de complicaciones infecciosas del SNC en la población general, en pacientes con cáncer cobran especial importancia los patógenos oportunistas,  en su mayoría ampliamente distribuidos por el entorno.

     

    FISIOPATOLOGÍA

    Los microorganismos deben atravesar varias barreras defensivas para poder acceder al SNC, como son los epitelios corporales dérmicos o mucosos, la barrera hemato-encefálica (BHE) dispuesta entre los vasos y el parénquima cerebral y el sistema inmune. Por ello, cualquier noxa que produzca disfunción de uno de estos mecanismos favorece las infecciones. Atendiendo a esto, podemos describir los siguientes mecanismos fisiopatológicos: dependientes del paciente, dependientes del tumor y dependientes de los procedimientos terapéuticos.

     

     - Dependientes del paciente: 

    En ocasiones el propio paciente tiene una susceptibilidad ajena a su neoplasia para padecer infecciones del SNC.

     

     - Existen numerosas enfermedades sistémicas que promueven la disfunción epitelial. La más importante por prevalencia es la Diabetes Mellitus, la cual, a través de su afectación polineuropática, favorece las lesiones cutáneas (úlcera diabética), y con ello la penetración de agentes infecciosos.

     

    - Otros factores a tener en cuenta serían la existencia de inmunosupresión congénita (Deficiencia Ig A, Inmunodeficiencia variable común…), o adquirida en forma de infección por VIH, esplenectomía, uso de inmunosupresores (Paciente EPOC, enfermedades autoinmunes).

     

    - Dependientes del tumor: 
    El sistema inmune se encuentra organizado básicamente en una inmunidad celular y otra de carácter humoral. La afectación predominante de cada uno de estos tipos de inmunidad por el propio tumor favorece la infección por determinados patógenos. La inmunidad humoral se afectaría en el caso del Mieloma Múltiple (MM), y la inmunidad celular en el caso de los linfomas [Tabla: Déficit inmunológico y microorganismos asociados.jpg].

     

     - Dependientes de los procedimientos terapéuticos:

     

    - Inmunosupresión iatrógena:
    Los fármacos quimioterápicos clásicos pueden producir inmunosupresión tanto a nivel humoral como celular. Actualmente se están introduciendo en la práctica clínica y en investigación numerosos agentes con dianas más selectivas, los cuales parecen ocasionar menor grado de inmunosupresión. Sin embargo, se desconocen todavía muchos de sus potenciales efectos adversos sobre el sistema inmune; tal es el caso de los anticuerpos monoclonales y moléculas que inhiben ciertas vías del ciclo celular. Los corticoides, ampliamente utilizados en Oncología, son también un factor de inmunosupresión muy importante en estos pacientes.

     

     - Alteración de barreras defensivas:

    a. Radioterapia: El efecto físico de las radiaciones sobre los epitelios puede producir inflamación de los mismos con su subsiguiente disfunción y rotura. Ejemplo de ello son las mucositis y dermatitis.

    b. Accesos venosos periféricos o centrales: Permiten que los microorganismos se salten uno de los mecanismos defensivos, el epitelio cutáneo, accediendo directamente al torrente sanguíneo.

    c. Catéteres de derivación, intraventriculares (Ommaya®) o intradurales: pueden vehiculizar agentes infecciosos directamente hacia el interior del SNC desde la cavidad peritoneal o desde el exterior.
    d. Antibioterapia: los antibióticos alteran la flora habitual, permitiendo sobrecrecimiento de ciertas especies y con ello su posible patogenicidad.
    e. Cirugías y otros procedimientos: principalmente las realizadas sobre el SNC, pudiendo tanto transportar directamente patógenos al lecho tumoral o secundariamente por infección de herida quirúrgica.

     

    ETIOLOGÍA

     Aparte de los patógenos habituales de la población general, existen otros que son casi exclusivos de los pacientes con alteraciones de la inmunidad. Entre ellos destaca el criptococo y la Listeria, como los organismos que más meningitis producen en pacientes con cáncer, o el estafilococo y Propionobacterium si existe antecedente de intervención quirúrgica craneoencefálica.

     

    Ciertos datos epidemiológicos y clínicos pueden orientar la etiología de la infección (Pruitt AA; 2003):

    a) Según el mecanismo fisiopatológico. [Tabla: Déficit inmunológico y microorganismos asociados.jpg]. Destaca la mayor prevalencia de infección por Listeria en pacientes con linfoma o en tratamiento corticoideo, y por neumococo u otros patógenos encapsulados en pacientes esplenectomizados.

    b) Según el síndrome clínico [Tabla: Síndromes clínicos más frecuentes y microorganismos asociados.jpg]. Ver más adelante el epígrafe de manifestaciones clínicas. 
    c) Existencia de afectación extraneurológica por el mismo patógeno: Es el caso de la nocardia, o del bacilo tuberculoso, los cuales suelen provocar afección pulmonar primaria y posteriormente cerebral.

     

    MANIFESTACIONES CLÍNICAS

    La clínica, al igual que en el resto de afectaciones del SNC, dependerá de la localización y tamaño de la lesión y de la respuesta que el organismo realice ante la infección. Es necesario tener en cuenta, que los pacientes con cáncer pueden tener una respuesta inmune menor, y por ello menor repercusión clínica o analítica. En ocasiones, la clínica se limita a la presencia de datos indirectos de disfunción difusa del SNC (somnolencia, confusión), sin la presencia de los datos clínicos típicos de infección del SNC (fiebre alta, meningismo, cefalea aguda). Por ello es mandatario primeramente realizar una completa anamnesis dirigida tanto a los antecedentes personales y tumorales, como a los tratamientos recibidos (activos o pasados); la historia actual, haciendo hincapié en el perfil evolutivo y clínica desarrollada; y una completa exploración general en busca de datos sugerentes de infección activa (fiebre, lesiones cutáneas), y neurológica, prestando atención a la existencia de datos de afectación focal o difusa [Tabla: Manifestaciones clínicas de las infecciones del SNC.jpg].

    La fiebre es el signo más frecuente en los procesos infecciosos, no obstante puede estar ausente en pacientes de edad avanzada, aquellos que se encuentran inmunodeprimidos y en relación al uso de antipiréticos. Otros hallazgos como la cefalea o el meningismo, pueden estar igualmente ausentes en este tipo de pacientes.

    El grado de sospecha de infección del sistema nervioso debe ser alto ante todo paciente oncológico con deterioro del estado general, signos o síntomas de infección y disfunción neurológica de reciente aparición. Por esta razón, aparte de una correcta anamnesis y exploración, suele ser necesaria la realización de pruebas complementarias (neuroimagen, punción lumbar y examen de LCR) destinadas a confirmar o descartar su existencia. Es necesario tener en cuenta que estos pacientes tienen una mayor fragilidad de su estado general, y que en muchas ocasiones, la causa de disfunción neurológica es la existencia de alteraciones metabólicas o efectos tóxicos del tratamiento quimioterápico.

     

    CUADROS CLÍNICOS ESPECÍFICOS

    - Meningitis.

    La triada clásica incluye cefalea, fiebre y una leve alteración del nivel de conciencia en forma de somnolencia o desorientación, aunque a veces lo hace simplemente en forma de torpeza mental. El examen físico debe centrarse en la búsqueda de lesiones cutáneas. Este es el caso de las petequias hemorrágicas secundarias a fenómenos de coagulación vascular y consumo de factores. En el examen neurológico no se suele encontrar focalidad, salvo ocasionalmente alteración de pares craneales (principalmente oculomotores) por hipertensión intracraneal, que deberá ser sospechada si en el fondo de ojo se evidencia papiledema.

    El diagnóstico se realiza mediante análisis del LCR, cuya extracción se debe hacer tras descartar mediante TC o RM craneal la presencia de lesiones intracraneales con efecto de masa. Otros datos que contraindican la realización de la Punción Lumbar (PL) y que es frecuente encontrar en pacientes oncologicos, son la plaquetopenia inferior a 50.000, la anticoagulación y la presencia lesiones cutáneas de dudoso origen en el lugar de punción. En los dos primeros supuestos, el procedimiento a seguir sería transfusión de concentrados de plaquetas y revertir las anticoagulación (Vit K, plasma fresco congelado, Factor VII). Aún así pueden existir casos particulares en los que se desaconsejaría hacer la PL, como la inestabilidad hemodinámica importante del paciente y la necesidad absoluta de mantener la anticoagulación. Si la sospecha clínica es alta, es aconsejable iniciar antibioterapia empírica y posiblemente terapia corticoidea previamente a la PL.

     

    La batería de pruebas que se aconseja solicitar incluyen:
    - TC craneal.
    - Extracción de Hemocultivos.
    - Rx tórax: Para valorar lesiones síncronas pulmonares.
    - Extracción de LCR.

     

    1) Evaluación del LCR  [ Ver Área de Infecciones del SNC]
    En los pacientes con diagnóstico de cáncer y sospecha de afectación del SNC, se recomienda la realización de una prueba de imagen, preferentemente RM frente a TC craneal, antes de realizar la PL.
    Analíticamente los parámetros a valorar son la celularidad y recuento diferencial, la glucorraquia y la proteinorraquia, pudiendo realizar análisis mediante técnicas de PCR, citología, citometría de flujo y serologías [Tabla: Técnicas complementarias en LCR.jpg].
    En la interpretación de los datos, hay que tener en cuenta, aparte de la posible menor respuesta inflamatoria en los pacientes con cáncer (De Angelis LM; 2008), que estos se encuentran polimedicados, y que numerosos antiinflamatorios, quimioterápicos y antibióticos pueden producir cuadros de meningitis asépticas.

     

    2) Antibioterapia empírica
    Es importante tener en cuenta, el tipo de inmunosupresión subyacente [Tabla: Déficit inmunológico y microorganismos asociados.jpg] y el perfil del LCR. Las opciones de tratamiento empírico según estos factores se resumen en una tabla [Tabla: Tratamiento empírico de la infecciones del SNC (Modificada de De Angelis).jpg].

     

    - Afectación directa parenquimatosa cerebral.

     

    - Menigoencefalitis.
    Clínicamente debe sospecharse ente cualquier cuadro de posible origen infeccioso y datos exploratorios de focalidad neurológica central o disminución del nivel de conciencia, que no se suelen ver en la afectación exclusiva de las leptomeninges. La realización de pruebas de imagen es mandatoria. La PL para análisis del LCR suele mostrar pleocitosis (menor que en cuadros puramente meníngeos), aumento de proteínas e hipoglucorraquia. En estos casos, la etiología viral es más frecuente que la bacteriana.
    - Absceso cerebral.
    Existen ciertos patógenos que tiene predilección por esta respuesta inflamatoria (Tsou et al.; 2009). Este es el caso del toxoplasma, nocardia y bacterias anaerobias y gram negativas [Tabla: Patógenos más frecuentes productores de abscesos cerebrales.jpg]. La sospecha diagnóstica debe establecerse ante clínica sugerente de infección del SNC, sobre la que va apareciendo progresivamente un cuadro de déficit focal cerebral.
    De cara a su diagnóstico diferencial con las metástasis cerebrales, en ocasiones, la mala evolución clínica tras el manejo con antibióticos, lleva a la necesidad de realización de una biopsia para confirmarlo.

     

    - Lesión vascular

    Suele producirse tras la evolución tórpida de una infección del SNC, sobre la que de forma brusca se van instaurando otros déficits focales. Radiológicamente se objetivan lesiones parenquimatosas múltiples, de aspecto vascular isquémico, generalmente de pequeño tamaño. En ocasiones son necesarios estudios angiográficos para su confirmación.

    Entre los patógenos más frecuentemente implicados se encuentran bacterias gram +, como el S. Pneumoniae, hongos como el A. Fumigatus, algunas micobacterias como el bacilo tuberculoso, y virus como el VVZ (de forma tardía).

     

    PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

       LABORATORIO

    - Analíticas sanguíneas.

    En ellas se valorarán datos de infección activa, siendo la leucocitosis el parámetro más relevante. La célula predominante puede orientar hacia entidad viral (predominio linfocitario) o bacteriana (predominio neutrofílico), teniendo en cuenta que algunas bacterias producen más reacción linfocitaria, y que según el tipo de inmunosupresión asociada, se podría producir una reacción exclusivamente polimorfonuclear frente a una infección viral. El control evolutivo se puede realizar a través de los datos clínicos (mejoría del estado general del paciente), medición de constantes (temperatura) y analíticamente (disminución del número de células inflamatorias).

    - Examen de LCR.

    Previamente se realizará prueba de neuroimagen. Antes de la extracción del LCR, se medirá la presión de apertura, con la finalidad de obtener datos cuantitativos de hipertensión intracraneal [Tabla: Etiología de la hipertensión intracraneal en pacientes oncológicos.jpg], posteriormente se solicitará estudio básico (recuento celular, glucorraquia y proteinorraquia), tinción gram y cultivo, pudiendo ampliar el estudio con otras técnicas específicas [Tabla: Técnicas complementarias en LCR.jpg].

     

    Las alteraciones habituales suele ser las mismas que en la población general, incluyendo aumento de celularidad, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia en diferente grado, según la etiología. Sin embargo, la posible menor respuesta del sistema inmune puede dar lugar a un patrón del LCR con características inusuales o incluso sin alteraciones. Entre las posibles variantes analíticas del LCR se encuentran:
    - Menor pleocitosis y variabilidad en el patrón del tipo celular. Un ejemplo de ello sería en casos de alteración importante de la inmunidad celular, donde puede aparecer predominio de polimorfonucleares en lugar de linfocitos como respuesta a procesos infecciosos virales.
    - Menor proteinorraquia. Al haber menor repuesta celular, la respuesta inflamatoria puede ser también menor, y con ello la de marcadores moleculares de inflamación.

     

        PRUEBAS DE IMAGEN

    Son el conjunto de pruebas destinadas a aproximar el diagnóstico topográfico y etiológico, y permitir valorar el seguimiento lesional. Entre las pruebas de imagen se encuentran las puramente destinadas a valorar SNC y las destinadas a orientar el diagnóstico, como la radiografía o el TC de tórax en caso de infecciones que producen afectación sincrónica de varios órganos. En este apartado sólo se hablará de las dirigidas hacia el SNC.

    Es preferible la realización de RM frente a TC craneal por tener mayor definición anatómica (diferenciación sustancia gris/blanca, núcleos cerebrales, troncoencéfalo) y permitir valoración meníngea. Sin embargo, en ocasiones es tan sensible a cambios, que es capaz de sobre o infravalorar hallazgos inespecíficos. Entre estos se encuentra el realce meníngeo, el cual aparece en diversas etiologías como son las crisis epilépticas prolongadas, postpunción lumbar, diseminación carcinomatosa, progresión tumoral o cuadros meníngeos infecciosos, para los cuales precisamos de otras pruebas complementarias de apoyo diagnóstico (De Angelis; 2008).

    La neuroimagen en los paciente con antecedentes de tumor cerebral puede ser de muy difícil valoración, ya que sobre lesiones quirúrgicas o tumorales residuales pueden aparecer nuevas imágenes, que pueden ser debidas a progresión de enfermedad, sobreinfección, o cambios del parénquima cerebral producidos por la terapia empleada, sea quirúrgica, radio o quimioterápica. Dentro de las técnicas de RM se cuenta en la actualidad con herramientas que nos ayudan a precisar la naturaleza de la lesión, como son la espectroscopia, la difusión y la perfusión [Link a 3.2.2.2.2.Resonancia magnética].

     

       BIOPSIA

    Permite el diagnóstico definitivo en caso de duda diagnostica. Consiste en la extracción de material del SNC, sea parenquimatoso o meníngeo para estudio anatomopatológico y microbiológico. Poco empleada en el estudio de etiología infecciosa, ya que el diagnóstico mediante pruebas de imagen y evolución clínica permiten hacer una aproximación adecuada en la mayor parte de los casos. Una indicación para realizarla serían la tórpida progresión clínica y la duda diagnóstica con una lesión tumoral o vasculítica.

     

       ARTERIOGRAFÍA

    Actualmente poco usada por las nuevas prestaciones de la RM craneal. Se utiliza para valorar las alteraciones anatómicas vasculares en la orientación de algunos procesos inflamatorios o infecciosos vasculíticos, como pueden ser por A. fumigatus, VVZ y micobacterias.

     
     
    INFECCIONES EN SITUACIONES ESPECIALES

        TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (TCMH):

    El TCMH se ha convertido en una de las opciones más utilizada para el tratamiento de los tumores hematológicos. Consistente en el depósito de células madre de la línea inmunológica previa supresión de las nativas, con la consecuente pérdida temporal de la inmunidad. Al igual que ocurre en los trasplantes de órgano sólido, es necesario administrar inmunosupresores para evitar el rechazo. No obstante en el TCMH la inmunosupresión es significativamente más marcada, lo que hace que estos pacientes puedan tener infecciones oportunistas más tempranamente en relación a la intensa granulopenia del primer mes.

    Desde el punto de vista etiológico, se podría hacer una línea temporal en relación con el tiempo transcurrido desde el inicio de la inmunosupresión y los patógenos más probables que se deben sospechar (Pruitt; 2003) [Tabla: Cronograma de patógenos oportunistas en el TCMH.jpg] [Gráfico: Línea temporal de patógenos más comunes en relación al TCMH.jpg]:

     

    - 0 – 4 semanas postransplante: 
    Surgen en pacientes hospitalizados, en los que predominan las infecciones nosocomiales y del paciente neutropénico, destacando con ello los bacilos Gram negativos, S. Aureus y hongos. Ocasionalmente surge reactivación del VHS.
    - De 1 mes a 6 meses postransplante: 
    Es el periodo de mayor inmunosupresión, destacando las infecciones virales por CMV y VEB y organismos oportunistas como las micobacterias, Listeria y Nocardia.
    - Más de 6 meses postransplante: 
    Según los pacientes se van recuperando del grado de inmunosupresión, los organismos patógenos van cambiando. Aún existe riesgo de infección por Listeria y Nocardia, y aumenta el riesgo de infección meníngea criptocócica y por virus JC en forma de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) (Martín-Mazuelos et al.; 2004).

     

    BIBLIOGRAFÍA

    De Angelis LM (2008). Central Nervous System Infections En: De Angelis LM, Posner JB (Ed). Neurologic complications of cancer, (pp 377-409).

    Martín-Mazuelos E, Valverde-Conde A. (2004). Criptococosis: diagnóstico microbiológico y estudio de la sensibilidad in vitro.

    Pruitt AA (2003). Nervous system infections in patients with cancer. Neurol Clin. 21:193-219.

    Tsou TP, Lee PI, Lu CY, Chang LY, Huang LM, Chen JM, Hsueh PR, Lee CY (2009). Microbiology and epidemiology of brain abscess and subdural empyema in a medical center: a 10-year experience. J.Microbiol Immunol Infect. 42:405-412. 
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