Excitabilidad neuronal y epilepsia

Es importante comprender que crisis epilépticas y epilepsias pueden ser debidas a diferentes procesos patológicos que alteran el balance entre inhibición y excitación por distintos mecanismos. La epilepsia puede ser el resultado de procesos que alteren la homeostasis iónica extracelular, el metabolismo energético, cambien las funciones de un receptor o modifiquen la recaptación de un neurotransmisor. A pesar de las importantes diferencias en estos mecanismos, el resultado de las descargas paroxísticas de las neuronas corticales puede conducir al mismo resultado clínico, dado que el fenotipo de las crisis puede ser modificado más por la localización y función de la red neuronal reclutada que por la fisiopatología subyacente.

Actualmente se admite que hay tres elementos claves en el desarrollo de la hiperexcitabilidad necesaria para que se produzca la crisis epiléptica: 

1) la capacidad de las membranas de las neuronas para producir salvas de descargas intrínsecas, que dependerá del tipo, número y distribución de los canales iónicos controlados por voltaje y ligandos, la modulación bioquímica de la función de los canales, activación de segundos mensajeros y la modulación de expresión génica. 

2) La disminución de la inhibición ejercida por el GABA (Tasker, 1991)

3) El aumento de la excitación sináptica a través de circuitos excitatorios recurrentes. Aunque la hiperexcitabilidad intrínseca de la membrana suministra ya un substrato para la epileptogénesis, la aparición de crisis depende más de la dinámica del circuito, siendo la sincronización multicelular necesaria para que las crisis se expresen clínicamente y en el EEG. También se hallan involucradas las células gliales y el medio extracelular. (D'Ambrosio, 2004)

De una forma simple, podemos decir, que las crisis se originan ante un desequilibrio entre los procesos excitadores e inhibidores. Bien por exceso de excitación o bien por falta de inhibición. En el cerebro, el representante principal de los sistemas excitadores es el potencial postsináptico excitador (EPSP) y el de los sistemas inhibitorios el potencial postsináptico inhibitorio (IPSP) (Fig. 1). Hay unos 100 neurotransmisores o neuromoduladores implicados en los procesos de excitación neuronal. Entre estos, el glutamato, es probablemente el más importante entre los neurotransmisores excitadores y el ácido gammaaminobutírico (GABA) entre los inhibidores. Cada uno de ellos tiene receptores proteicos específicos que cambian la configuración cuando el glutamato o el GABA o cualquier agonista de éstos se unen a ellos. Esto supone la apertura o cierre de distintos canales iónicos que originan intercambio de iones entre los espacios intra y extracelular alterando el potencial de membrana. Las corrientes de Na+ y Ca++ producen despolarización, la corriente entrante de Cl- y saliente de K+ repolarización.

Tanto el receptor del GABA como el del glutamato son estructuras macromoleculares complejas asociadas a canales iónicos. El glutamato tiene 3 tipos, el ácido N-metil-aspártico (NMDA), el alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole (AMPA) y el ácido kaínico (KA). Se piensa que el canal del NMDA tiene un papel especial en las descargas epilépticas ya que está inactivado en la fase de reposo y sin embargo activo en neuronas excitadas (Stone, 1993) (Fonnum, 1984). El GABA tiene dos receptores el GABA A, responsable de la inhibición rápida abre un canal de cloruro, el GABA B, puede abrir canales de K+ o cerrar canales de Ca++. La activación de los R GABA B relacionados con los canales de K+ desencadena una hiperpolarización prolongada e inhibición postsináptica, mecanismos involucrados en la terminación de las crisis. (Keinänen, 1990) (Collingridge, 1989)

En distintos estudios y modelos animales se ha visto que el correlato celular de la actividad epileptiforme interictal es la despolarización paroxística (PDS). Actualmente se acepta que los PDS reflejan la respuesta anormal de un grupo de neuronas sometidas a aferencias excitatorias excesivas. Los PDS se pueden considerar como EPSP gigantes participando fundamentalmente en su producción los canales de calcio y los NMDA. La apertura de estos canales supone una entrada de iones positivos que genera una negatividad a nivel extracelular. Esta negatividad se refleja a nivel eléctrico como una punta interictal.

Como vemos, la actividad neuronal depende de las concentraciones de iones en el espacio intra y extracelular y del flujo de los mismos a través de la membrana. Así como el potencial de reposo está determinado por la concentración intracelular de potasio, el potencial de acción se origina cuando los canales dan paso al sodio. Los canales de calcio también juegan un papel importante en las descargas neuronales ya que se abren durante la despolarización.

Las crisis que vemos en los pacientes y su correlato eléctrico, no resultan de una o varias neuronas anormales sino que surgen de la alteración de un sistema de neuronas interconectadas que descargan de forma alterada, debido a anomalías en la concentración de iones, en las aferencias excitadoras y en la sincronía neuronal, propagándose la actividad crítica a áreas contiguas a través de conexiones locales y a áreas más distantes por vías largas de asociación, como el cuerpo calloso.

Los mecanismos que subyacen a las crisis generalizadas son más inciertos. Un tipo de estas crisis, las ausencias, representadas por complejos de punta-onda en el EEG, pueden ser el resultado de alteraciones de ritmos oscilatorios que son generados en circuitos que conectan el córtex con el tálamo. Este comportamiento oscilatorio implica una interacción entre receptores GABA B, canales de Ca++ y de K+ situados en el tálamo.

Clark GD, Clifford DB, Zorumski CF. The effect of agonist concentration, membrane voltage and calcium on N-methyl-D-aspartate receptor desensitization. Neuroscience. 1990;39(3):787-97.