• Enfermedades debidas a mutaciones puntuales del ADNmt

    Se han identificado más de 150 mutaciones patogénicas en el ADNmt. La mayoría son de herencia materna y se presentan en forma de cuadros multisistémicos - algunos sin embargo, son específicos de tejido (como en la neuropatía óptica de Leber, por ejemplo) y otros esporádicos (como las mutaciones somáticas responsables de miopatías aisladas)

     

    Algunas de las mutaciones aparecen asociadas a algunos síndromes concretos (mutaciones comunes) y muchas otras solo se han descrito en casos puntuales. Las mutaciones más frecuentemente encontradas en varias poblaciones son: 3243A>G (MELAS), 8344A>G (MERRF), 8993T>G (NARP) y 11778A>G (LHON).



    Las mutaciones pueden estar localizadas en los genes codificantes de proteínas del sistema OXPHOS, en los genes de los ARN de transferencia (ARNt) y en los genes que codifican los ARN ribosómicos (ARNr).



    El ADNmt presenta un alto índice de mutación por lo que es posible encontrar variaciones sin significado patológico. Las condiciones que debe cumplir una mutación para considerarla patogénica son (Di Mauro, 2009):

    – Segrega con el fenotipo

    – Afecta a poblaciones étnicas diferentes

    – Existe una correlación entre el porcentaje de ADNmt mutado y el fenotipo.

    – Afecta a dominios funcionales importantes y a bases altamente conservadas en la evolución

    – El porcentaje de la mutación suele ser mayor en las fibras COX negativas.

    – El defecto molecular puede transmitirse a líneas celulares.

     

    Enfermedades debidas a mutaciones puntuales en genes estructurales (genes codificantes de proteínas).

    El ADNmt codifica 13 proteínas componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Las secuencias codificantes de estas proteínas ocupan la mayor parte del ADNmt y, por tanto, son la diana principal para un gran número de mutaciones. La mayor parte de estas producen una proteína con un aminoácido cambiado, por lo que los tejidos afectados mostrarán una disminución de la actividad del complejo del que forma parte dicha proteína.



    Las enfermedades mitocondriales más comunes debidas a mutaciones en genes codificantes de proteínas, incluyen (Di Mauro, 2009):

     

    • NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON):

    Es la primera enfermedad debida a una mutación puntual en ADNmt descrita.

    Se caracteriza por una pérdida indolora, aguda-subaguda, de la visión central, bilateral (puede existir una diferencia de hasta dos meses entre la afectación de uno y otro ojo), de presentación en la segunda o tercera década de la vida, y con afectación predominante de varones. Los primeros síntomas se caracterizan por la aparición de visión borrosa central y desaturación de los colores, siendo un aumento del escotoma centrocecal el signo más característico. La fase aguda se sigue de atrofia óptica con pérdida de visión permanente.

    Aunque lo más frecuente es la presentación en forma de neuropatía óptica bilateral aislada, en ocasiones puede acompañarse de trastornos de la conducción cardíaca (síndrome de preexcitación), distonía o incluso como un síndrome esclerosis múltiple-like (LHON plus).

    Tres mutaciones localizadas en los genes de ND1, ND4 y ND6 del complejo I (G3460A, G11778A y T14484C respectivamente) son responsables de más del 90% de los casos. La G11778A es la que provoca la forma más grave de la enfermedad y es la responsable del 50% de los casos. Pueden presentarse tanto en heteroplasmia como en homoplasmia en los pacientes afectados y son de baja penetrancia por lo que solo el 50% de los varones y en torno al 15% de las mujeres portadoras desarrollarán la enfermedad (así, la mayoría de los familiares de los pacientes son asintomáticos a pesar de poseer también la mutación).

    El motivo de la mayor prevalencia de la enfermedad en varones aun se desconoce, aunque sugiere la influencia de algún gen nuclear, lo que también podría estar en relación con la baja penetrancia de las mutaciones encontradas.

     

    • SÍNDROME DE LEIGH DE HERENCIA MATERNA (MILS)

    El síndrome de Leigh es un trastorno multisistémico de inicio en el primer año de vida debido a una disminución drástica de la producción de ATP en el cerebro en desarrollo. Se caracteriza por una gran heterogeneidad genética y puede ser debida tanto a mutaciones en genes mitocondriales como en genes nucleares, por lo que puede presentarse con distintos patrones de herencia: materna, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.

    La forma que se hereda por vía materna está causada fundamentalmente por la mutación T8993G del ADNmt, localizado en el gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa.

    Los criterios que definen este síndrome son: pacientes con deterioro neurológico progresivo, con retraso motor e intelectual, síntomas y signos de afectación de tronco del encéfalo y ganglios basales, aumento de ácido láctico en LCR y/o sangre y uno o más de los siguientes: hallazgos de RM/TC característicos (lesiones en ganglios basales y/o tronco del encéfalo hiperintensas en imágenes de RM potenciadas en T2 e hipointensas en T1 o hipodensas en TC) y hallazgos neuropatológicos típicos (lesiones necróticas multifocales en los ganglios basales, tálamo, tronco del encéfalo y núcleo dentado, de apariencia espongiforme debido a desmielinización, gliosis y proliferación vascular).

     

    • SÍNDROME NARP (NEUROPATÍA CON ATAXIA Y RETINITIS PIGMENTARIA)

    La primera familia descrita presentaba retinitis pigmentosa, demencia, convulsiones, neuropatía sensitiva, ataxia cerebelosa y debilidad muscular neurogénica. Posteriormente se ha descrito alguna familia que también presentaba cardiomiopatía.

    Generalmente está causada por la mutación T8993G en el gen que codifica la subunidad 6 del complejo V de la cadena respiratoria (MT-ATP6) (con niveles de heteroplasmia entre el 70% y el 90%). Esta mutación es una de la que presenta mayor correlación genotipo-fenotipo. Niveles altos de la misma puede ocasionar síndrome de Leigh (heteroplasmia con carga mutacional mayor del 90% en los tejidos afectos) y en algunas familias pueden existir miembros afectos de NARP y otros de Leigh.

     

    • INTOLERANCIA AL EJERCICIO DE ORIGEN MITOCONDRIAL.

    La intolerancia al ejercicio puede manifestarse como un síndrome con entidad propia o como parte de los síntomas característicos de muchas encefalomiopatías mitocondriales. La primera se caracteriza por una intolerancia progresiva al ejercicio y debilidad proximal de extremidades, acompañada en ocasiones por ataques de mioglobinuria. En general, se trata de casos esporádicos secundarios a mutaciones somáticas de aparición espontánea en el músculo.

    Se caracteriza por la presencia de fibras rojo rotas en la biopsia muscular y déficit de la actividad del complejo III por mutaciones en el gen que codifica el citocromo b en el ADNmt. En algunos pacientes también se han descrito mutaciones en algún ARNt y deficiencias de varios complejos respiratorios.



    Enfermedades causadas por mutaciones puntuales en genes codificantes de ARNt

    Los ARN de transferencia son los encargados de trasportar los aminoácidos que van a formar parte de las proteínas y para ello reconocen los codones de los ARNm por su anticodón. Por otro lado, en el sistema genético mitocondrial, los ARNt también participan en el proceso de síntesis de los ARN. Por ello, cambios en su secuencia afectan a la síntesis de proteínas en los ribosomas mitocondriales lo que se refleja por déficit enzimático de varios componentes del sistema OXPHOS. Dos de los síndromes más comunes secundarios a mutaciones en genes codificantes de ARNt son la Encefalomiopatía con acidosis láctica y episodios ictus-like (MELAS) y la Epilepsia Mioclónica con fibras rojo rotas (MERFF).

     

    • MELAS

    Este síndrome se caracteriza por encefalomiopatía, acidosis láctica y accidentes vasculares cerebrales de localización preferente parietooccipital que pueden ocasionar hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical. Otras manifestaciones frecuentes son: convulsiones, sordera, migraña, vómitos de repetición, demencia y miopatía.

    La biopsia muscular suele revelar fibras rojo rotas (generalmente COX positivas) y en la RM cerebral se identifican eventos isquémicos que típicamente no siguen ningún territorio vascular definido.

    Más del 80% de los casos están causados por la mutación A3243G localizada en el gen tRNALeu. Las mutaciones están presentes en forma heteroplásmica y son de herencia materna, aunque rara vez hay más de un miembro de la familia afecto.

    La mutación A3243G también está asociada a otros fenotipos y es una de las más frecuentemente encontradas por lo que suele ser de análisis obligatorio en todos los casos de sospecha de enfermedad mitocondrial.

     

    • MERRF

    Este síndrome se caracteriza por la presencia de mioclonías, convulsiones generalizadas, miopatía con fibras rojo rotas (COX negativas) y ataxia cerebelosa. Otros signos incluyen, demencia, sordera, neuropatía periférica y lipomas múltiples. Puede manifestarse tanto en la infancia como en la edad adulta y es de curso progresivo.

    Se produce fundamentalmente por mutaciones en el gen tRNALys en las posiciones A8344G (más del 80% de los casos), T8356C y G8363A.

     

    Enfermedades causadas por mutaciones puntuales en genes de ARNr

    Estos ARNs son componentes de los ribosomas y participan activamente en el proceso de biosíntesis de proteínas. Mutaciones en su secuencia pueden ocasionar fallos en la síntesis de las proteínas codificadas por el ARNmt.

     

    • SORDERA PRODUCIDA POR AMINOGLUCÓSIDOS Y SORDERA NEUROSENSORIAL

    La sordera neurosensorial no sindrómica puede originarse por la presencia de una mutación en la posición A1555G del ARNr 12S mitocondrial. Esta mutación también es la causa de una sordera neurosensorial inducida por aminoglucósidos.

     

    BIBLIOGRAFÍA

    DiMauro S, Hirano M. Pathogenesis and treatment of mitochondrial disorders. Adv.Exp.Med.Biol. 2009;652:139-170.