Enfermedad de Whipple

Whipple describió por primera vez en 1907 un joven de 36 años con pérdida gradual de peso, la llamó lipodistrofia intestinal. En 1949 se describe la acumulación de macrófagos en la lámina propia, con material intracelular intensamente PAS positivo. No fue hasta 1952 cuando ante la sospecha de una enfermedad infecciosa se pauta tratamiento antibiótico. El patógeno no fue aislado hasta 1991, el Tropheryma whipplei, un bacilo gram positivo relacionado con Actinomices. Tiene una apariencia uniforme de 1,5 micrómetros de longitud y 0,25 de grosor, posee una membrana plasmática trilaminar que está rodeada de una pared celular homogénea de aproximadamente 20 nm de grosor. Esta pared se encuentra incluida dentro de la membrana externa trilaminar. La bacteria crece lentamente. Y la frecuencia de afectación del hombre es 8 veces mayor que la de la mujer.

Es una enfermedad rara, teniendo una incidencia anual de aproximadamente 30 casos al año, con predilección en Europa. Se sospecha una susceptibilidad genética a la infección por el T. whipplei y se ha asociado con el HLA B-27, pero no se ha llegado a confirmar.
La infección del bacilo en el SNC parece tener predilección por la sustancia gris periacueductal, el hipotálamo, el hipocampo, el córtex, los glanglios basales y cerebelo.

La infección por el T. whipple puede estar en relación con una deficiencia del sistema inmune basada en los hallazgos: (Apstein et al; 2010)
a) Disminución de la reactividad a mitógenos como fitohemaglutinina y concavalina-A, pero con niveles normales de inmunoglobulinas, sugiriendo un déficit de la inmunidad celular.
b) La población intestinal y de las células periféricas T presentan un ratio CD4/CD8 bajo, aumentando la activación y la maduración de la subpoblación de células T.
c) Ante una enfermedad de Whipple existe una actividad de las células T1-Helper baja, en la periferia y en la mucosa intestinal. En contra las células T2 se activan con aumento de la expresión de IL4.
d) El tratamiento con IFN gamma junto con antibióticos conlleva a un estado de cronicidad y curso en ocasiones recidivante.
e) Existe una similitud con la infección del Micobacterium avium complex en los pacientes VIH.
f) Existe una disminución del sistema HLA clase II en las células epiteliales de los pacientes con infección Whipple.
g) Puede haber un defecto en las células mononucleares, que se manifiesta con la deficiencia de la expresión del CD11b, con la consiguiente disminución de la degradación de los organismos intracelulares.
h) Se ha observado una reducción de macrófagos inducidos por nitritos sintetasa positivos

Existen cuatro manifestaciones clínicas cardinales: las artralgias, la pérdida de peso, la diarrea y el dolor abdominal. Las artralgias son migratorias, no deformantes que pueden preceder a otros síntomas en años. La diarrea y la pérdida de peso de forma progresiva es severa, con distensión abdominal debido a ascitis o adenopatías.
La demencia y la afectación del sistema nervioso central como la oftalmoplejia supranuclear, el nistagmo, y el mioclono ocurren principalmente en estadios tardíos en torno al 21% de las series.
Entre otros síntomas menos comunes se encuentran la fiebre, la hiperpigmentación, las alteraciones cardiacas (como disnea, pericarditis, endocarditis con cultivos negativos), efusión pleural, alteraciones mucocutáneas, púrpura no trombocitopénica e infecciones prostáticas.

- La alteración cognitiva. La afectación más seria de la enfermedad de Whipple es la afectación del sistema nervioso central, siendo la alteración cognitiva la más frecuente. Los cambios cognitivos son insidiosos ( Lugassy et al; 2006) incluyen pérdida de memoria, confusión, trastorno de la atención, alteración de la función ejecutiva y la praxis. Se suelen asociar con depresión, cambios de personalidad y otros tipos de alteraciones psiquiátricas. La sintomatología suele ser persistente a pesar de la instauración del tratamiento. (Manzel et al; 2000).

La miorritmia oculomasticatoria es un signo patognomónico que se manifiesta como unos movimientos continuos rítmicos de convergencia de los ojos con contracciones de los músculos masticatorios. Otra variante es la miorritmia oculo-facio-esquelética, que casi siempre se acompañan de parálisis supranuclear vertical de la mirada, motivo por el cual hay que hacer el diagnóstico diferencial con la parálisis supranuclear progresiva, la miorritmia oculomasticatoria es continua no desaparece durante el sueño, y persiste durante el coma, se presenta solo en un 20% de los casos de la enfermedad de Whipple.

- La ataxia cerebelosa puede ser un cuadro común en la afectación del SNC.

- Episodios stroke-like. La etiología de los cuadros stroke-like parecen estar relacionados con la fibrosis arteriolar o arterial, trombosis y adelgazamiento asociado con la inflamación del tejido cerebral. Se han descrito casos de embolias recurrentes en pacientes con enfermedad de Whipple que tenían endocarditis. La afectación leptomeningea la que pueden desencadenar los infartos de pequeño tamaño de menos de 5 mm de diámetro. La vasculitis se ha descrito en el Whipple ocular-retiniano.(Peters et al;2002).

- El insomnio con alteración del ritmo circadiano se suele acompañar de alteraciones tiroideas, cambios en la hormona de crecimiento, y de la melatonina por la afectación del hipotálamo en esta enfermedad. Se describen hasta en el 31% de los casos de la enfermedad de Whipple. El insomnio a veces tiene un perfil similar al insomnio familiar fatal y parece mejorar tras haber realizado un ciclo de tratamiento antibiótico.

- La mielitis suele ser cervical, con sintomatología tipo parestesias, disfunción de esfínteres y paraparesia espástica. La médula afectada suele captar contraste y no suele tener respuesta persistente con el tratamiento con esteriodes. Pero sí que mejora tanto clínica como radiológicamente tras hacer tratamiento antibiótico.
 
Cuando la única manifestación es una afectación neurológica el diagnóstico es complicado, dos síndromes clínicos neurológicos se han descrito como enfermedad de whipple neuronal primario: (Panegyres et al; 2006)

- Múltiples síntomas y signos neurológicos. Tiene un espectro clínico muy amplio que abarca desde crisis, ataxia, trastornos del movimiento, síndrome mnésico, secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), la apnea obstructiva del sueño, la meningoencefalitis, la hemiplejia y la demencia. Con alteraciones en las pruebas de imagen cerebral.

- Síntomas neurológicos focales secundarios a una lesión ocupante de espacio solitaria.
Como manifestaciones menos frecuentes se describen el mioclonus, la hemiparesia, la neuropatía periférica, las crisis, la enfermedad de primera motoneurona (Lugassy et al;2006).
A veces en ausencia de afectación clínica del SNC, se puede llegar a aislar por PCR del LCR la infección del SNC hasta en el 50% de los pacientes con enfermedad de Whipple antes del tratamiento antibiótico. Rara vez la infección suele estar confinada en el SNC.

El diagnóstico se realiza tras la biopsia intestinal duodenal PAS positiva en la lámina propia con atrofia vellosa. Hay que diferenciarla de la infecciones de micobacterias en pacientes inmunodeprimidos. La enfermedad de Whipple es una infección rara en pacientes con infección VIH. El uso de PCR para el diagnóstico es limitado y no es necesario para el diagnóstico de confirmación pero hay que decir que tiene una sensibilidad y una especificidad el 97%. Ante una afectación del SNC se debe hacer una PCR del líquido cefalorraquídeo.
Las afectaciones de sustancia blanca iniciales hacen recordar a la esclerosis múltiple, con imágenes de desmielinización, y los bacilos suelen diseminar por el espacio subaracnoideo.
Se ha descrito que la sintomatología clínica se correlaciona con la evolución de las alteraciones de la difusión en la Resonancia Magnética (RM), más que con la imagen de la lesión en si, por lo que la RM puede tener un papel como indicador de progresión de la infección crónica o de la respuesta al tratamiento. En la espectroscopia se puede apreciar la elevación moderada de citicolina y la disminución del N-Acetil aspartato (NAA). Las imágenes convencionales por RM cerebral no son específicas y pueden imitar neoplasias. Dentro de los hallazgos que se describen se encuentran la atrofia, lesiones con y sin captación de contraste con efecto masa, captación en anillo, lesiones solitarias o múltiples, e hidrocefalia.(Galldicks et al; 2004).
Si una RMN cerebral presenta una apariencia atípica el PET con 11C metionina puede ayudar como guía en el manejo previo para indicar biopsia o resección quirúrgica ya que puede ayudar a diferenciar por imagen de otros trastornos como los tumores (Galldick et al; 2004).

Respecto a las bandas oligoclonales (Panegyres et al;2006) del LCR, pueden aparecer y obligan al diagnóstico diferencial entre entidades como la esclerosis multiple, la sarcoidosis, el LUPUS o el VIH. Algunos autores las proponen para la monitorización del tratamiento antibiótico, en asociación a la PCR en LCR y sangre.

El tratamiento inicial se puede realizar con ceftriaxona o meropenem, seguido posteriormente de forma prolongada con trimetroprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Ante la afectación del SNC se prefiere el uso de antibióticos que puedan alcanzar dosis altas en LCR como la cefalosporina, la penicilina o el carbapenems durante los primeros 14 días seguidos posteriormente de 1 año con cotrimoxazol por vía oral. Ante pacientes con situaciones dramáticas se ha utilizado el IFN gamma en los cuales puede llegar a ser beneficioso.
En los pacientes alérgicos a los anteriores tratamientos se podría usar el cloramfenicol, y la hidroxicloroquina como coadyuvante. Los corticoides tienen su indicación ante lesiones ocupantes de espacio intracraneales (LOES).
Una de las complicaciones del tratamiento es la posibilidad de desarrollar un síndrome de reconstitución inmune.
Como seguimiento clínico tras instaurar tratamiento en la enfermedad de Whipple con afectación del SNC, se suelen hacer controles de LCR ya desde las dos primeras semanas ya que la PCR se puede negativizar. Más tarde se pueden hacer controles a los 6 y a los 36 meses.(Romana 2004).
 
BIBLIOGRAFIA
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