• Degeneración lobar fronto-temporal

     

    RECUERDO HISTORICO
    A lo largo de la historia, y en determinados períodos, se ha intentado definir la DLFT como una entidad independiente, frente a aquellas otras épocas en las que ha sido considerada una variante de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Arnold Pick, en 1982, describió al que podría ser el primer paciente con demencia frontotemporal descrito en la literatura científica: varón de 71 años con un cuadro progresivo de deterioro mental al que se asociaba una afasia grave, en cuya necropsia se pudo constatar una marcada atrofia cortical del lóbulo temporal izquierdo. Por primera vez se planteaba la posibilidad de un síndrome demencial originado por una atrofia cerebral focal, y no por una atrofia generalizada de acuerdo a las tendencias de la época. En los años posteriores son muchas las descripciones tanto histológicas como clínicas realizadas por diversos autores, emulando al Dr. Pick (Spielmeyer, Scheneider o el propio Alzheimer, entre muchos otros), si bien esta entidad cayó en el olvido en los primeros años del siglo XX, ya que fue considerada como una variante de la EA (Serra-Mestres J et al,1996).
     
    En los años 80 renace de nuevo el interés por esta entidad: Lund, Brun y Gustafson (1986) la denominan Degeneración Lobar Frontotemporal (Brun A.et al1987, Gustafson L et al 1987). Neary y colaboradores (1988) Demencia de tipo frontal (Neary D et al 1988). Paulatinamente se fueron añadiendo nuevas entidades clínico-patológicas a este heterogéneo grupo de demencias tipo no Alzheimer como la Degeneración Corticobasal, la DLFT con parkinsonismo o la DLFT asociada a enfermedad de motoneurona. En 1982 Mesulam M et al describió una serie de pacientes con un trastorno del lenguaje en forma de afasia lentamente progresiva sin afectación cognitiva o conductual y al que denominó Afasia Lentamente Progresiva Sin Demencia. Con la evolución de la enfermedad estos pacientes acabaron desarrollando una demencia de tipo frontal como se pudo comprobar posteriormente. En 1989 Snowden JS et al describió la Demencia Semántica como un cuadro de afasia progresiva causado por un déficit selectivo en la memoria semántica completándose así los cuadros clínicos principales de la DLFT.
     
    Sin embargo, el auténtico avance en esta patología se ha producido en los útlimos años del pasado siglo y en los primeros del presente, debido al descubrimiento del MAPT Jutton M et al 1998 (1994), el gen de la Progranulina Baker M. el al 2006, Cruts M at al 2006 (2006) o sus mutaciones responsables de un porcentaje elevado de las DLFT hereditarias. De igual modo el desarrollo de nuevas técnicas inmunohistoquímicas ha permitido la detección de la proteína TDP-43 ( Neumann M at al 2006) como principal integrante de las inclusiones neuronales en las DLFT tau negativas y finalmente el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimagen como la RMN funcional, SPECT o PET Alonso Navarro H et al 2006.
     

     

     

    EPIDEMIOLOGIA.
    Con el término Demencia Lobar Frontotemporal (DLFT), nos referimos no a una única entidad, sino a un conjunto de enfermedades neurodegenerativas cuya principal característica es la heterogeneidad tanto en su presentación clínica, cómo en sus características histopatológicas o genéticas. Múltiples son los términos empleados para referirnos a dicha entidad, y todos superponibles, así con el término atrofia lobar nos referimos a un concepto morfológico macroscópico, con el de demencia cortical degenerativa de comienzo focal al concepto localizacionista o clínico y con el de síndrome focal asimétrico enfatizamos una de las características de estas entidades, la localidad asimétrica.
     
    Constituye la tercera causa de demencia degenerativa tras de la Enfermedad de Alzheimer (EA) y la Demencia con cuerpos de Lewy, la segunda en personas menores de 65 años. Su inicio tiende a situarse entre los 45 y los 65 años sin diferencias en cuanto a la distribución por sexos. Pueden encontrarse antecedentes familiares hasta en un 30 a un 45% de los casos (Ikeda M et al 2004). El cuadro clínico viene caracterizado por tres rasgos principales como son: la alteración del comportamiento con cambio en la personalidad del paciente, alteración de la conducta social y afectación del lenguaje (Neary D, 1998). En ocasiones algunos pacientes pueden presentar un cuadro de parkinsonismo o de enfermedad de motoneurona asociados (Lomen-Hoerth et al 2002).
     

     

     

    FENOTIPOS CLINICOS.
    Desde el punto de vista clínico, encontramos varios síndromes dentro del concepto de DLFT en los que destacan cómo síntomas comunes, los cambios de personalidad o la conducta social del paciente, junto a la afectación del lenguaje, y con el devenir de la enfermedad se produce la afectación de la memoria. En función del predominio de cada uno de estos síntomas o del momento de aparición de los mismos a lo largo de la enfermedad, se describen tres subtipos clínicos: Demencia frontotemporal variante frontal, Demencia Semántica y Afasia Primaria Progresiva No Fluente (ambas dentro de la variante temporal)[Ver Tabla 1. Clasificación de la Demencia Frontotemporal]
     

     

       1. La Demencia Frontotemporal variante frontal (DFT) constituye el síndrome clínico más frecuente. Su característica principal es el cambio insidioso en la personalidad del paciente adoptando un comportamiento inusual, o por el contrario, acentuándose de manera ostensible ciertos rasgos de su carácter. Las alteraciones son muy variables y dependen de las áreas prefrontales afectas (Mega M et al 1994) conformando en base a ello tres síndromes prefrontales o frontosubcorticales típicos: Dorsolateral, Orbitomedial y Mesiofrontal (Serra Mestres J at al 2001)

     

    Síndrome Orbitofrontal u Orbitomedial 

     

     También llamado tipo desinhibido, seudomaníaco u orbitomedial
     Sus rasgos más característicos:
    o Cambio de personalidad
    o Falta de juicio social y de sensibilidad interpersonal
    o Incapacidad para el control de los impulsos con brotes de agresividad, hilaridad desmesurada o labilidad emocional
    o Inatención
    o Déficit éticos con la falta de respeto por las normas sociales
     
    Síndrome Mesiofrontal o Mesiolímbico
     También denominado apático, hipocinético o de la circunvolución cingulada.
     Sus rasgos más característicos:
    o Abulia, falta de espontaneidad, apatía y desinterés
    o Reducción de la fluencia verbal (hasta llegar al mutismo)
    o Reducción de la conducta motora (con acinesia)
    o Reducción de la prosodia espontánea
    o Incontinencia urinaria
     
    Síndrome Dorsolateral
    Se caracteriza por presentar:
    o Trastorno predominante en las funciones ejecutivas: incapacidad de generar hipótesis, planear acciones, tomar decisiones, ordenar temporalmente los hechos o mantener la atención
    o Alteración de la programación motora
    o Inercia, irritabilidad y apatía
    o Autodejadez
    o Impersistencia cognitiva y concretización del pensamiento

     

    La pérdida progresiva de la capacidad para la expresión del lenguaje con ecolalia, perseveración y alteración tanto de la nominación como de la escritura, completa el cuadro clínico de la DFT. Típicamente se produce una preservación de la memoria hasta etapas algo más avanzadas.

     

       2. En la Demencia Semántica se produce una desintegración de la base de conocimientos que sostienen el lenguaje, la memoria semántica, por lo que los pacientes son incapaces de reconocer los objetos, hechos, palabras o su significado. Dado que los aspectos fonológicos y sintácticos permanecen intactos se produce un lenguaje espontáneo fluente pero con escaso contenido informativo, un déficit tanto de la nominación como de la comprensión y parafasias semánticas (O´Neill S et al 2006).

     

       3. En la Afasia Progresiva No Fluente hay una alteración de los aspectos fonológicos y sintácticos del lenguaje por lo que la alteración en la fluidez será muy marcada con parafasias fonéticas, comprensión conservada en fases iniciales, agramatismo y anomia que acaba por evolucionar al mutismo.

     

    Finalmente cabe reseñar un tercer subtipo de trastorno del lenguaje denominado por Gorno-Tempini et al 2004 como Variante Logopénica, caracterizada por una severa afectación de la nominación, la fluidez, la repetición y la comprensión sintáctica compleja, con un preservación característica de la comprensión de la palabra aislada con escasa presencia de parafasias. Actualmente sabemos que no se integra en el espectro de DFT, por tratarse anatomopatológicamente de amiloidopatías y formar parte de la Enfermedad de Alzheimer.

     

    De forma típica el trastorno progresivo del lenguaje constituye la única manifestación durante los primeros dos años con el desarrollo posterior de la afectación conductual (Serrano C et al 2005) y de la memoria.

     

     

    DIAGNÓSTICO: CRITERIOS, BIOMARCADORES. 
    La heterogeneidad clínica e histológica de los distintos síndromes englobados en la DLFT ha dificultado la definición de unos criterios diagnósticos operativos adecuados. Por esta razón, y a lo largo de la historia de esta enfermedad, son varias las propuestas realizadas por varios grupos de investigadores: 
    • Lund y Manchester et al en 1994 elaboraron los primeros criterios clínico-patológicos, que si bien permitían diferenciar frente a la EA, no establecían el número de síntomas necesarios, el peso específico de cada uno, así como tampoco una definición operativa para cada uno de ellos. 
    • El grupo de Neary en 1998 definió las características clínicas específicas de los tres síndromes principales de la DLFT: Demencia frontotemporal variante frontal (DFT), Afasia Primaria Progresiva No Fluente (APPNF) y Demencia Semántica (DS), con una precisión diagnóstica antemortem confirmada mostrando una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99% (Knopman DS et al 2005). 
    • Mackhann y colaboradores en el año 2001 incluyeron bajo el concepto de Demencia Frontotemporal a todos aquellos síndromes caracterizados por un cuadro precoz de cambio en la personalidad o de alteración del lenguaje. 
    • Los últimos criterios diagnósticos propuestos proceden del grupo de Cairns NJ et al 2007, basados en una nueva clasificación basada en los avances realizados tanto en el ámbito de la genética molecular, como en el campo de la bioquímica o la neuropatología.
     
    CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA Y GENÉTICA.
    La DLFT constituye un grupo de enfermedades degenerativas, en las que la característica histopatológica principal es la atrofia progresiva de los lóbulos frontales y/o temporales – ocasionalmente los parietales – con indemnidad de los occipitales. Si bien la atrofia tiende a ser bilateral, suele ser asimétrica. El fenotipo clínico es similar, mostrando algunas diferencias dependiendo de cómo se distribuya el trastorno patológico subyacente (Neary D et al 2001). Característico de este grupo de enfermedades es la presencia de agregados o acúmulos de proteínas anómalas a nivel de las neuronas o la glía Troajnowski JQ at al 2001), cuya identificación ha facilitado la clasificación de este tipo de demencias. De acuerdo al grupo de Cairns podemos considerar 4 grupos principales (Cairns NJ et al 2007). [Ver Tabla 2: Clasificación histopatológica de las Demencias Lobares Frontotemporales]

     

     

    1. TAUPATÍAS: Caracterizadas por la presencia inclusiones contienen formas insolubles e hiperfosforiladas de la proteína Tau, representan el 40 % de las DLFT. 
     
    2. DEMENCIA SIN CAMBIOS HISTOLÓGICOS ESPECÍFICOS (DLDH Mann DM et al 2000) cuya denominación viene determinada por la carencia de un fenotipo histológico distintivo. 
     
    3. DLFT UBIQUITINA-POSITIVAS (DLFT-U): Amplio grupo de DLFT en las que el rasgo histopatológico característico es la presencia de inclusiones Ubiquitina-positivas (UBI) [Josephs KA et al 2004, Mackenzie IR et al 2006], representando algo más de la mitad de este tipo de demencias. con una representación superior al 50% del total de las demencias frontales. Desde el año 2006 en el que se describió por primera vez la proteína TDP-43 como el principal integrante de las UBI (Neumann et al 2006), se ha podido diferenciar entre formas de DLFT-U TDP-43 positivas y negativas (Cairns NJ et al 2007). 
     
    4. DEMENCIA CON ACÚMULO DE FILAMENTOS INTERMEDIOS (NIFID) Con una frecuencia muy inferior a los otros tres grupos, este tipo de DLFT se caracteriza por la presencia de inclusiones de neurofilamentos alfa-internexina positivas (CairnsNJ et al 2004, Armstrong RA et al 2006). 
    Basándonos en la clasificación histopatológica de Cairns y colaboradores pasaremos a describir las características histológicas, genéticas y clínicas específicas de los distintos tipos de DLFT.
     

     

     

    CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS, GENÉTICAS Y CLÍNICAS DE LAS DEMENCIAS LOBARES FRONTOTEMPORALES
     
       TAUPATÍAS
    Las taupatías son un grupo de enfermedades en las que la proteína tau aparece hiperfosforilada formando parte de agregados insolubles lo que permite su detección por métodos bioquímicos e histopatológicos. Estos agregados se acumulan a nivel de las neuronas o las células gliales conformando depósitos o inclusiones con una morfología típica según las distintas enfermedades, alterando la estabilidad de los microtúbulos y por tanto del citoesqueleto de las neuronas.
    La proteína Tau se encuentra en el cerebro adulto en seis isoformas diferentes en función de la inclusión o exclusión de ciertos exones durante el procesamiento del RNA mensajero. Tres de ellas con una carencia del exón 10 del gen Tau presentan tres repeticiones de una región de unión a microtúbulos (Tau 3R). Las otras tres isoformas que sí incluyen el exón 10 contienen cuatro repeticiones de esta región (Tau 4R) De la Courte el et 1998. Según el predominio de cada una de estas isoformas podemos hablar de los siguientes tipos de Taupatías, en cada uno de los cuales podemos encontrar los siguientes tipos de DLFT, con sus correspondientes características histopatológicas:

     

     

    Depósito de TAU 3R 
     Enfermedad de Pick o DLFT con cuerpos de Pick: 
     Histología: Presencia de células de Pick en las células no piramidales del giro dentado y del área CA1 del hipocampo, así como en las neuronas piramidales de los lóbulos frontales y temporales (capas II y VI).
     Clínica: Trastornos de conducta y personalidad (corteza orbitofrontal y orbitomedial). En estadios avanzados trastornos en la esfera cognitiva y neurológica.
     Diagnóstico: Examen anatomopatológico post-mortem del cerebro. Pero en vida del paciente se realiza en base a las manifestaciones clínicas (neuropsicológicas) y con el apoyo de las pruebas complementarias
     Tratamiento: No hay tratamiento curativo o que pueda retrasar la evolución de la enfermedad. Utilizamos tratamiento sintomático. 
     La evolución es muy variable y la supervivencia media es de 8 años
     

     

     

    Depósito de TAU 4R 
     Degeneración Corticobasal: 
     Descrito por primera vez en 1967 por Rebeitz y colaboradores (Rebeij et al 1967) bajo la denominación de “degeneración corticodentadonígrica con acromasia” en varios pacientes con un síndrome rígido-acinético y apraxia
     Histología: Presencia de ovillos redondeados en neuronas y glía con predominio cortical, depósito tau en astrocitos en forma de corona o “placa glial” y depósitos en oligodendrocitos: “coiled bodies”.
     Clínica: Parkinsonismo unilateral sin respuesta a levodopa, déficit sensitivo cortical, apraxia ideomotora de una extremidad y fenómeno de la mano ajena o “alien hand”son los signos/síntomas más característicos. 
     Diagnóstico: Fundamentalmente clínico. 
     Tratamiento: A pesar de la afectación de la sustancia negra no hay respuesta a la dopamina. El tratamiento es pues sintomático. 
     Parálisis Supranuclear Progresiva: 
     Descrito en 1964 por Steel y colaboradores
     Se trata de un síndrome caracterizado por rigidez y acinesias simétricas con empeoramiento progresivo, parálisis supranuclear de la mirada, trastorno de la marcha severo y de las funciones cognitivas.
     Es considerada como modelo de demencia subcortical, afectando a la percepción temporal, la atención, la motivación y la programación
     Histología: Presencia de ovillos redondeados en neuronas y glía con predominio subcortical y astrocitos en forma de penacho.
     Diagnóstico: Se basa en 
    • Criterios clínicos. Electrooculografía: disminución de amplitud. RM: Signo del pingüino, atrofia cerebelosa, núcleo rojo hiperintenso. DATSCAN: alteración de la vía dopaminérgica presináptica
     Demencia con Granos Argirófilos: 
     Histología: Presencia de depósitos en espinas dendríticas y depósitos en oligodendrocitos: “coiled bodies”.
     Taupatía Multisistémica: En neocórtex lóbulos frontales, temporales y parietales. En ganglios basales y troncoéncefalo.
     

     

     

    Depósito de TAU 3R/ 4R 
     Demencia con Predominio de Ovillos: Ovillos neurofibrilares corticales en ausencia de placas de amiloide.
     

     

     

    Depósito de TAU 3R, 4R o 3R/4R 
     DLFT Ligada al Cromosoma 17 por mutación del Gen MAPT: marcada heterogeneidad.

     

     

     
    DLFT-17 CON PARKINSONISMO [Link a 9. Trastornos del movimiento] 
    En 1994 se describió por primera vez una enfermedad familiar ligada al cromosoma 17q21 caracterizada por desinhibición, demencia, parkinsonismo y amiotrofia (Wilhelmsen KC et al 1994) lo que posteriormente se denominaría como Demencia frontotemporal ligada al cromosoma 17 con parkinsonismo (DLFT-17) [Ver figura 1: Gen MAPT].
     

     

     

    El gen MAPT encargado de la codificación de la proteína asociada a los microtúbulos es localizado en este cromosoma en el año 1998 estableciéndose su relación con la DLFT-17. Cualquier mutación de este gen determina la formación de agregados insolubles de proteína Tau hiperfosforilada en las neuronas y en la glía en forma de patología Tau 3R, 4R o 3R/4R. Hasta la fecha se han descrito 41 mutaciones en más de 100 familias (Rademaker R et al 2004) de modo que las DLFT-17 suponen del 5 al 10% de las formas hereditarias de la DLFT. 
     
    El depósito de proteína Tau constituye el principal marcador histopatológico de las DLFT por mutaciones del gen MAPT con una morfología diferente en función del depósito de proteína Tau 3R/4R, 4R o 3R. Clínicamente los pacientes presentan un trastorno conductual típico de la DFT al que suele asociarse un cuadro de parkinsonismo. Sin embargo, el espectro es muy amplio pudiendo presentar síntomas similares a la Esclerosis Lateral Amiotrófica, Degeneración Corticobasal o Parálisis Supranuclear Progresiva con una marcada variabilidad intra e interfamiliar (Rademaker R et al 2004).
     

     

     

       UBIQUINOPATÍAS
    El principal sistema de degradación de proteínas de las células es el denominado Proteosoma, pero para que una proteína anómala sea reconocida y degradada debe ser marcada previamente con Ubiquitina. Cualquier fallo en este sistema condicionará la aparición de diversas enfermedades neurodegenerativas cuya característica común será el excesivo acúmulo de proteínas ubiquitinizadas. La reacción inmunohistoquímica altamente positiva a la Ubiquitina desarrollada sobre este acúmulo de proteínas ubiquitinizadas actuará como un marcador que nos permitirá diferenciar entre los dos subgrupos de DLFT: 
    1. El primero con inclusiones Tau-positivas o Taupatía, descrito en el apartado anterior. 
    2. El segundo con inclusiones Ubiquitina-positivas (UBI), Tau y -sinucleína- negativas (Josephs KA et al 2004) (DLFT-U) como se describirá a continuación.
     

     

     

       PROTEÍNA TDP-43
    La identidad de la proteína acumulada en las inclusiones Ubiquitina-positivas (UBI) de las DLFT-U no fue descubierta hasta el año 2006 cuando Neummann y colaboradores indentificaron la TDP-43 como la principal proteína acumulada en estas inclusiones. 
     
    La TDP-43 (proteína fijadora del ADN TAR 43) es una proteína nuclear localizada en diferentes tejidos del organismo incluyendo el corazón, pulmón, bazo, riñón, músculo o cerebro (Buratti E et al 2001) codificada por el gen TARDBP localizado en el cromosoma 1. Responsable de múltiples funciones está implicada en mecanismos reguladores tanto de la transcripción del mRNA como del ensamblaje de diversas proteínas. El secuestro de la TDP-43 en inclusiones ubiquitinadas citoplasmáticas o intranucleares produce una pérdida de la función de esta proteína lo que en última instancia se traduce en una alteración de la transcripción del mRNA y un ensamblaje aberrante del pre-mRNA. Recientemente se ha puesto de manifiesto cómo la alteración patológica de la TDP-43 juega un papel muy relevante en la disfunción neuronal de un grupo heterogéneo de enfermedades como son la DLFT-U esporádica y familiar con y sin enfermedad de motoneurona (EMN) asociada, así como en formas familiares y esporádicas de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). La principal característica neuropatológica de estas enfermedades viene determinada la presencia de inclusiones neuronales citoplasmáticas (NCIs), inclusiones neuronales intranucleares (NIIs), neuritas distróficas (DNs) e inclusiones citoplasmáticas gliales (GCIs) cuyo rasgo distintivo es el de presentar inmunoreactividad positiva para la Ubiquitina y la proteína TDP43, siendo negativas para Tau, α-sinucleína, β-amiloide, filamentos neuronales intermedios y poliglutaminas. La variabilidad de los tipos morfológicos de las inclusiones, su distribución, densidad y perfil inmunohistoquímico ha llevado a proponer una clasificación de las DLFT-U en cuatro subtipos patológicos, (Cairns NJ et al 2007, Neumann M et al 2007) que a su vez responden a dos modelos histológicos de DLFT-U: el elaborado por Sampathu y colaboradores 2006 basándose únicamente en la distribución de la patología cortical y el elaborado por Mackenzie y colaboradores (Mackenzie IR et a 2006) considerando las inclusiones tanto a nivel cortical como a nivel de la fascia dentada. 
     
    La proteína TDP-43 constituye por tanto la principal proteína anómala localizada en las UBI características de casi todos los subtipos de DLFT-U siendo negativa su detección en algunos tipos de DLFT-U, en otros tipos de DLFT (DFT con cuerpos de Pick, DCB, PSP, DLFT-17 con mutaciones del gen MAPT, enfermedad con inclusiones neuronales de filamentos intermedios, demencia con cuerpos de inclusión basófilos, demencia con granos argirófilos) u otras demencias degenerativas (EA, Enfermedad de Parkinson, Demencia con cuerpos de Lewy, Atrofia Multisistémica). Este hecho ha permitido establecer una nueva clasificación de las DLFT-U dando lugar a las denominadas TDP-43 proteinopatías o TARDopatías (Kwong L et al 2007) en las que parece existir una correlación clínico-patológica TDP-43 proteinopatias O TARDOPATIAS [Ver Tabla 3: Correlación Clínico-Patológica Las TDP-43 proteinopatías o TARDOPATÍAS].
     

     

     

       PROGRANULINA Y TDP-43
    Tras la descripción de las mutaciones del gen MAPT, fueron descritas muchas familias con DLFT y herencia autosómica dominante, en las que a pesar de estar ligadas genéticamente a la misma región del cromosoma 17q21 que contiene el gen MAPT no se pudo encontrar ninguna de las mutaciones descritas para el mismo (Rademeker R et al 2002). En estas mismas familias se pudo confirmar no sólo la presencia de una proteína Tau normal, sino además la existencia de inclusiones Ubiquitina/TDP-43 positivas. La ausencia de mutaciones del gen MAPT y la presencia de una histopatología DLFT-U indicaba que debía existir otro gen implicado en la génesis de este subtipo de DLFT, con una localización en la misma región del cromosoma 17. En el año 2006 Baker y colaboradores demostraron cómo el gen de la Progranulina (PGRN) situado a 1.7Mb del gen MAPT era el responsable de este subtipo de DLFT [Ver Figura 2: Gen de la Progranulina].
     

     

     

    La PGRN (He Z et al 2003) es una proteína con un peso molecular de 68.5 kDa codificada por un único gen localizado en el cromosoma 17q21, expresada en múltiples tejidos e implicada en diversas funciones:
       - Acción periférica
    Se encuentra presente en las células epiteliales (piel, tracto gastrointestinal y epidídimo) y en las células hematopoyéticas desarrollando un importante papel en los procesos inflamatorios, de curación de las heridas o de la tumorogénesis. 
    En condiciones normales existe un equilibrio entre la PGRN y su principal metabolito, la Granulina. Este péptido es liberado por la acción proteolítica de la Elastasa, enzima cuya acción se encuentra a su vez inhibida por la Proteasa Inhibitoria de la secreción de Leucocitos (SLPI) (Zhu J et al 2001) Si este equilibrio se altera en favor de la producción de Granulina se desencadena una reacción inflamatoria debido a la liberación de sustancias proinflamatorias (citocinas y TNFα) (Ver Figura 1: Gen MAPT). 
    Si este proceso adquiere una intensidad adecuada será útil ante cualquier tipo de herida donde además la PGRN, debido a sus propiedades tróficas, activa la producción de fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y neutrófilos. 
    Mediante un efecto paracrino favorecerá así mismo al proceso de epitelización, granulación y vascularización de las heridas. Sin embargo, este mismo efecto trófico presenta su expresión más negativa en la tumorogénesis donde la presencia de PGRN favorece su desarrollo y crecimiento (Ahmed Z et al 2007).
     
       - Acción central
    La PGRN se encuentra en las neuronas piramidales, neuronas del hipocampo y células cerebelosas de Purkinje, si bien se ha podido comprobar una pérdida progresiva en la expresión de esta proteína en el cerebro humano desde su etapa de embrión (células neuroepiteliales) y feto (tronco del encéfalo, bulbo olfatorio, retina y médula espinal) a la de adulto, lo que sugiere un papel como factor estimulante del desarrollo y diferenciación del SNC. Destaca su presencia a nivel de la microglía debido a que estas células se activan ante cualquier situación que induzca un posible daño neuronal: traumatismos, infecciones, etc. La consecuencia es la liberación por una parte de sustancias proinflamatorias (citocinas y TNFα) y por otra de Elastasa, enzima que favorecerá la producción de Granulina en detrimento de la PGRN incrementando la intensidad del proceso inflamatorio y favoreciendo así la neurodegeneración. Si por cualquier motivo la función o la producción de PGRN se ve disminuída también lo hará su efecto inhibitorio sobre la inflamación y se verá favorecido por tanto el proceso neurodegenerativo.
     

     

     

    Son múltiples las mutaciones del gen de la PGRN descritas y las familias afectadas (Pizkering-Brown S et al 2007). En todas ellas se producen alelos nulos dando lugar a una terminación prematura de la secuencia de codificación con la producción de un mRNA mutado sin capacidad para producir una proteína funcional (Gass J et al 2006). La consecuencia no es la producción de una proteína mutada y tampoco el acúmulo de la misma en nivel de las inclusiones neuronales, sino una disminución de su función o Haploinsuficiencia lo que a su vez condiciona un aclaramiento anormal, ubiquitinización y acúmulo de la proteína TDP43 en las inclusiones neuronales. 
     
    Todas las familias con mutaciones del gen de la PGRN presentan:
    1. Un patrón neuropatológico típico caracterizado por una marcada atrofia a nivel frontal, núcleo caudado, sustancia negra y región medial del tálamo. 
    2. Un subtipo histológico característico con afectación predominante de las capas corticales más superficiales del neocórtex frontotemporal y del estriado con la presencia de abundantes inclusiones neuronales intracitoplasmáticas (NCIs) Ubiquitina/TDP43 positivas. 
    3. Inclusiones neuronales intranucleares (NIIs) como principal característica debido a su forma lenticular o en ojos de gato - “cat eyes” - (Mackenzie IR et al 2006) De acuerdo a la clasificación histopatológica de las TDP-43 proteinopatías, la DLFT-U por mutación del gen de la PGRN se correspondería con el subtipo 3 de Sampathu o el subtipo 1 de Mackenzie.
     

     

     

       FENOTIPO CLÍNICO EN LAS PROGRANULOPATÍAS
    La DLFT-U por mutación de la PGRN representa algo más del 50% del total de DLFT y hasta un 60% de las forma hereditarias. Con una transmisión autosómica dominante y una elevada penetrancia sitúa en torno a los 60 años la edad de inicio de los síntomas. 
     El fenotipo clínico es la combinación de trastorno conductual y de la personalidad con afectación del lenguaje en forma de Afasia Progresiva No Fluente. 
     El cuadro de parkinsonismo asociado es muy frecuente ya desde las etapas iniciales siendo excepcional la asociación de una enfermedad de motoneurona (Gass et al 2006). 
     Y destacar la existencia de una marcada variabilidad no sólo entre familias sino entre los componentes de una misma familia, circunstancia ésta que dificulta enormemente el predecir cuál de las formas familiares de DLFT tendrá como causa una mutación del gen de la PGRN (Snowden JS et al 2006).
     

     

     

       GEN VCP - CROMOSOMA 9 – TDP-43
    La Miopatía con cuerpos de inclusión asociada a Enfermedad de Paget ósea y Demencia Frontotemporal (IBMPFD) es una rara enfermedad autosómica dominante causada por una mutación del gen VCP (valosin-containing protein) localizado en el cromosoma 9p21-12 (Watts GD et al 2004). El VCP forma parte de la superfamilia de genes AAA-ATPasa (ATPasa asociada con diversas actividades celulares) (Wang Q et al 2004) cuyas funciones son múltiples incluyendo su participación en la degradación de las proteínas mediante su interacción con el sistema ubiquitina-proteosoma, en la reparación del ADN, en la respuesta al estrés o en la muerte celular programada. 
     El patrón neuropatológico de este tipo de demencia muestra una importante afectación de las regiones corticales del neocórtex siendo menor a nivel subcortical, junto a la presencia en estas localizaciones de numerosos NIIs y relativamente escasos NCIs y DNs, Ubiquitina/TDP-43 positivas y VCP negativas (Neumann M et al 2007).
     De acuerdo a la clasificación histopatológica de las TDP-43 proteinopatías se correspondería con el subtipo 4 de Sampathu y Mackenzie. En la biopsia muscular de forma típica aparecen los cuerpos de inclusión miopáticos.
     Clínicamente la IBMPFD se caracteriza por un cuadro de debilidad en individuos adultos semejante al que aparece en la distrofia de las cinturas, una Enfermedad de Paget ósea que se presenta con una penetrancia variable y una demencia frontal que afecta al 30% de los pacientes con un inicio precoz.
     
       ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA Y TDP-43 [Link a 10. 1. Enfermedades de motoneurona]
    La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que como consecuencia de la afectación de las neuronas motoras se produce una debilidad progresiva llegando a la parálisis y muerte del paciente en unos 3 a 5 años (Pasinelli P et al 2006).
     La mayor parte de los casos de ELA son esporádicos, si bien un 10% presentan una historia familiar positiva de los cuales en torno a un 20% son debidos a una mutación en el gen de la Superóxido Dismutasa (SOD1) (Gros-Louis F et al 2006). 
     Clínicamente (20% de casos) asocian una demencia de tipo frontal y en torno al 50% presentarán deterioro cognitivo en mayor o menor grado a lo largo de su evolución (Talbot K et al 2006). 
     Los hallazgos neuropatológicos incluyen una marcada pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores, degeneración de los tractos corticoespinales, cuerpos de Bunina, (Tomonga M et al 1980) y la presencia de inclusiones Ubiquitina-positivas en el citoplasma de las neuronas motoras dañadas. 
     Tanto en las formas de ELA esporádicas como familiares SOD1 negativas estos NCIs presentan típicamente forma de madeja (skein-like inclusions), siendo TDP-43 positivas. 
     Tanto las formas de ELA esporádica como familiares formarían parte de las TDP-43 proteinopatías o Tardopatías, exceptuando aquellas formas familiares por mutación del gen SOD1, en cuyas inclusiones se encuentra de forma característica SOD1 (Shibata N et al 1996).
     

     

     

       ENFERMEDAD DE MOTONEURONA Y TDP-43 [ Link a 10.1. Enfermedades de motoneurona]
    Las enfermedades que afectan a la motoneurona (EMN) son clínica y patogénicamente muy heterogéneas. Suelen clasificarse de acuerdo a la afectación de la primera motoneurona, de la segunda o de ambas siendo la ELA la forma más frecuente. Algunas formas de EMN afectan inicialmente a las neuronas de la médula espinal y del tronco del encéfalo, mientras que en otras se produce una afectación en todos los niveles del neuroeje. A pesar de los avances genéticos la posible asociación entre las distintas formas de EMN ha permanecido sin aclarar hasta que Neumann y colaboradores 2006 demostraron la presencia de la proteína TDP-43 no sólo en las UBIs de la DLFT-U sino también en las inclusiones neuronales de la ELA. Posteriormente estas misma inclusiones se han descrito en la DLFT asociada a EMN (DLFT/EMN), en algunos casos de Esclerosis Lateral Primaria y en las neuronas motoras de hasta un 10% de las DLFT en las que no había síntomas clínicos o afectación neuropatológica sugestiva de EMN (Dickson Dw et al 2007). Estos hallazgos parecen confirmar que la DLFT-U asociada a EMN y la ELA formarían parte del mismo espectro clínico-patológico de una enfermedad degenerativa ligada a la patología de la proteína TDP-43. De igual modo la presencia de inclusiones TDP43-positivas permitiría establecer el diagnóstico diferencial de la ELA y DLFT/EMN de aquellas otras enfermedades de motoneurona o de DLFT con formas subclínicas de EMN.
     

     

     

       CROMOSOMA 9 - DLFT-EMN – TDP-43
    Han sido descritas varias familias con miembros afectos de DLFT, EMN o DLFT/EMN con herencia ligada al Cromosoma 9p21-13 (Morita M et al 2006, Momeni P et al 2006). Todas ellas presentaban un patrón neuropatológico correspondiente a la DLFT-U con abundantes NCIs y escasos DNs/NIIs de acuerdo al subtipo histológico tipo 2 de Sampathu o 3 de Mackenzie.
    En una única familia con herencia ligada al cromosoma 9p se ha implicado a una mutación del gen de la proteína 74 para el transporte intraflagelar (IFT74) como responsable. La IFT74 es una proteína localizada en el compartimento vesicular intracelular y forma parte del sistema de transporte intraflagelar implicado en el transporte vesicular de material sintetizado desde el soma neuronal hacia las dendritas y el axón.
     

     

     

    FORMAS NEGATIVAS DE TDP-43
       1 - DLFT ligada al Cromosoma 3 -
    La DLFT con mutación del gen Charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) es la causa de la DFT ligada al cromosoma 3 detectada en una única familia danesa (Brown J et al 1995, Sibinski G 2005). Este gen codifica un componente del complejo secretor endosómico tipo III (ESCRTIII) necesario para la formación de cuerpos multivesiculares implicados en la degradación de las proteínas. 
     El patrón neuropatológico característico está constituido por la presencia de abundantes NCIs Ubiquitina positivas limitados al hipocampo y en las que a pesar del empleo de diferentes técnicas inmunohistoquímicas no se ha podido demostrar reactividad frente a la proteína TDP-43, por lo que esta enfermedad formaría parte de las DLFT-U pero no de las TDP-43 proteinopatías. 
     Clínicamente la DLFT-U ligada al Cromosoma 3 se caracteriza por un inicio de los síntomas en la sexta década de la vida con cambios en la personalidad y el comportamiento, así como por una afasia progresiva.
     
       2. - Enfermedad con Cuerpos de Inclusión Basófilos (BIDD))
    Enfermedad caracterizada por una sintomatología atípica al inicio con debilidad, disartria y pérdida de memoria. La demencia sobreviene en torno al año de evolución asociando signos de afectación de las neuronas motoras superior e inferior, parkinsonismo, síntomas parietales y movimientos anormales. Existe una severa atrofia de la corteza, ganglios basales, sustancia negra y tractos piramidales, con mínima afectación de la motoneurona inferior. Las inclusiones neuronales son típicamente negativas para tau, α-sinucleína, α-internexina y neurofilamentos, pero positivos para Ubiquitina y la Proteína P62 (Yokota O et al 2008).
     

     

     

       3. - Demencia frontotemporal e inclusiones de neuroserpina –mutacion SC-
    Demencia frontotemporal con inclusión de neuroserpinas. Es debida a mutaciones en el gen P112. situado en el cromosoma 3q264. Histopatológicamente son positivas para ubiquitina, pero negativas para tau y alfa-sinucleína. Es de comienzo hacia los 40 años, de unos 4 años de evolución, y además de los signos de demencia de tipo frontal pueden aparecer signos parkinsonianos y enfermedad de motoneurona.
     

     

     

    DEMENCIA SIN CAMBIOS HISTOLÓGICOS ESPECÍFICOS (DLDH)
    La clasificación histopatológica de las DLFT se realiza atendiendo a la composición histobioquímica de las inclusiones neuronales cerebrales En la denominada Demencia sin cambios histológicos específicos (DLDH) no se ha podido determinar mediante diferentes técnicas inmunohistoquímicas cambios neuropatológicos típicos, siendo su principal característica la ausencia de depósitos anómalos de proteína Tau, inmunoreactividad positiva frente a la Ubiquitina o la presencia de cualquier otro tipo de inclusión neuronal. Hasta fechas recientes se consideraba que una proporción importante de DLFT carecían de un fenotipo histológico distintivo, pero muchos de estos casos pasaron a formar parte del grupo de DLFT-U gracias al descubrimiento de genes como el de la Progranulina o al desarrollo de nuevas técnicas que en última instancia han llevado al descubrimiento de la proteína TDP-43 como principal elemento integrante de las UBIs. Presumiblemente el porcentaje de casos de DLDH continuará disminuyendo en la medida en que aparezcan nuevas proteínas o genes responsables de las inclusiones neuronales en las DLFT.
     

     

     

    ENFERMEDAD POR INCLUSIÓN NEURONAL DE FILAMENTOS INTERMEDIOS (NIFID).
    Los filamentos intermedios (IF) están compuestos por tres subunidades protéicas fosforiladas denominadas light (NL-F), medium (NL-M) y heavy (NL-H). Existe además una cuarta proteína integrante de estos neurofilamentos, la α-internexina, codificada por un gen localizado en el cromosoma 10. Esta proteína es expresada por la práctica totalidad de las neuronas en su etapa de diferenciación de forma previa al triplete de proteínas anterior lo que favorece su ensamblaje, pero con un descenso muy significativo de su presencia en el cerebro adulto. Su sobreexpresión se traduce en un acúmulo anormal de los neurofilamentos dando lugar a las inclusiones α-internexina positivas características de la NIFID. 
     Clínicamente se caracteriza por ser una enfermedad muy infrecuente con una gran variabilidad en su sintomatología en la que se incluye una demencia de perfil frontotemporal de inicio precoz, junto a la presencia de signos piramidales y extrapiramidales. 
     Macroscópicamente se pone de manifiesto una marcada atrofia de los lóbulos frontales y en menor grado de los temporales y parietales. 
     A nivel microscópico la característica fundamental es la presencia de inclusiones neuronales de filamentos intermedios Tau y α-sinucleína negativos (Molina Porcel L et al 2008, Cairns NJ et al 2004). Si bien la presencia de inclusiones α-internexina positivas es el marcador histopatológico de este tipo de demencia, se han podido encontrar pequeños acúmulos de esta proteína en las inclusiones neuronales de otras enfermedades neurodegenerativas como la EA, la demencia con cuerpos de Lewy o la EMN (Cairns NJ et al 2004).
     

     

     

    NUEVOS GENES IMPLICADOS EN LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL.
    Se están llevando acabo grandes estudios de asociación genomita (GWAS) con la finalidad de encontrar nuevos genes tanto causales como de susceptibilidad. Es preciso destacar el trabajo publicado por Van Deerline et al 2010, sobre la posibilidad de que el gen TMEM106B situado en el cromosoma 7p21 sea un gen de suceptibilidad, comparable con APOE en la demencia frontotemporal. Serán precisos más estudios para su confirmación.
     

     

     

    CONCLUSIONES.
    Bajo el término Demencia Lobar Frontotemporal (DLFT) quedan recogidas un conjunto de enfermedades neurodegenerativas cuya principal característica es la heterogeneidad clínica, genética e histopatológica, lo que ha dificultado de forma notable tanto su estudio como su clasificación. Los pacientes presentan de forma habitual un cambio progresivo en su conducta asociado a alteración del lenguaje y pérdida de memoria, constituyendo la segunda causa de demencia en personas menores de 65 años. La característica más relevante a nivel histopatológico es la presencia de agregados o acúmulos de proteínas anómalas a nivel de las neuronas o la glía, cuya identificación ha facilitado no sólo la clasificación de este tipo de demencia, sino la aproximación a los mecanismos patogénicos subyacentes a la misma. 
     
    En las dos últimas décadas se ha producido un notable progreso en el conocimiento de este grupo de enfermedades gracias a los avances genéticos relacionados con el descubrimiento del gen MAPT y el gen de la Progranulina, así como de sus mutaciones responsables de un porcentaje elevado de las DLFT hereditarias; igualmente, el desarrollo de nuevas técnicas inmunohistoquímicas ha permitido caracterizar algunas proteínas anómalas como la proteína TDP-43 como principal integrante de las inclusiones neuronales en las DLFT tau negativas. Todo ello ha permitido establecer una nueva clasificación de las DLFT.
     

     

     

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