Anatomía patológica de la Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple (EM) se define clásicamente como una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC) de carácter disinmune, que ocasiona principalmente desmielinización, aunque también daño axonal en un grado variable. Desde el punto de vista anatomo-patológico el hallazgo más característico es la placa de desmielinización, descrita hace más de 160 años, y de la que nos ocuparemos a continuación. También abordaremos el daño de los axones y los fenómenos de remielinización. 

 

El hallazgo patológico más característico en la EM es la presencia de múltiples focos o placas de desmielinización, que se distribuyen a lo largo de todo el SNC con predilección por los nervios ópticos, el tronco del encéfalo, el cerebelo, la sustancia blanca periventricular y la médula espinal.Estas áreas focales de destrucción de la mielina se producen en un contexto de reacción inflamatoria protagonizada principalmente por los macrófagos y los linfocitos T.

Puede distinguirse entre placas activas o inactivas de desmielinización. La presencia de una intensa infiltración de la placa por parte de macrófagos activados conteniendo fragmentos de mielina (resultado de la fagocitosis de la misma) caracteriza a las placas activas. Por el contrario, las placas inactivas son placas hipocelulares más o menos circunscritas, en las que no existen signos de fragmentación activa de la mielina. En estas placas crónicas inactivas encontramos intensa gliosis y marcada reducción de la densidad axonal. También los oligodendrocitos son muy escasos o están ausentes.

 

Por otro lado, los estudios anatomopatológicos llevados a cabo en la última década, realizados casi exclusivamente sobre lesiones desmielinizantes activas, han mostrado la presencia de un patrón heterogéneo de desmielinización. Esta heterogeneidad se ha encontrado entre lesiones de diferentes pacientes, mientras que las placas activas dentro del mismo paciente son bastante similares. Se habla, así, de cuatro patrones:

I. Desmielinización asociada a macrófagos.

II. Desmielinización asociada a macrófagos con depósito local de inmunoglobulinas y activación del complemento (desmielinización mediada por anticuerpos).

III. Desmielinización con alteración primaria de los procesos distales de los oligodendrocitos y apoptosis de los mismos (desmielinización asociada a oligodendropatía).

IV. Degeneración primaria de los oligodendrocitos en la sustancia blanca periplaca con destrucción secundaria de la mielina.

 

En la tabla 1 se recogen algunas caractertísticas diferenciales de estos cuatro patrones:

Patrones Disposición perivenosa / perivenular Depósito de Igs y complemento Expresión de proteínas de mielina Remielinización

I Si No MBP, PLP, MAG, MOG: ↓↓ Si

II Si 

III No No MAG: ↓↓ Mínima 

IV No MBP, PLP, MAG, MOG: ↓↓ Mínima

 

Aunque estudiada por todos como una como una enfermedad que causa esencialmente desmielinización con preservación relativa de los axones, ya las descripciones histológicas llevadas a cabo por Charcot y Marburg describían la presencia de degeneración axonal en las lesiones de EM.

La densidad axonal está disminuída en la mayoría de las placas de EM y se preconiza que dicha reducción tiene lugar en dos fases:

 

(a) Fase de daño axonal agudo. 

Puede ocurrir durante la desmielinización activa y, por tanto, puede observarse ya en estadios precoces de la enfermedad. Fergurson y col.1 observaron, a través de estudiar la expresión de la proteína precursora de amiloide (APP) (marcador de daño axonal precoz), la presencia de un extenso daño axonal a todo lo largo de las placas agudas y en los márgenes de las placas crónicas activas. Además de su localización próxima a las áreas de inflamación, desmielinización e infiltración por macrófagos, lo que sugiere que existe una relación entre daño axonal e inflamación. 

Los trabajos posteriores de Trapp y col.2 volvieron a señalar esta asociación, al demostrar la presencia de transección axonal en las placas agudas y crónicas activas.

En relación a los mecanismos implicados en el daño axonal agudo ver epígrafe 4.1.3.1.5.

(b) Fase de daño axonal crónico.

La afectación axonal en las placas crónicas inactivas de EM es típicamente menos marcado, pero igualmente evidente. El o los mecanismos responsables de esta paulatina destrucción axonal crónica no son conocidos. Ver epígrafe 4.1.3.1.5.

Los estudios anatomopatológicos muestran de modo consistente la presencia de remielinización, fenómeno que puede ocurrir precozmente e incluso de forma simultánea a la desmielinización. Si en las placas crónicas la remielinización es incompleta y generalmente queda restringida al borde periplaca, en las placas agudas puede producirse una extensa remielinización que de lugar a las denominadas “shadow plaques” (placas sombreadas), que no son más que placas muy bien delimitadas de mielina pálida y gliosis. En estas placas de remielinización completa las vainas de mielina son uniformemente delgadas. La extensión de la remielinización parece depender de la mayor o menor capacidad para llevarla a cabo por parte de los oligodendrocitos o de sus células progenitoras presentes en las lesiones.

 

 Fergurson y col. “Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions”. Brain 1997; 120:393-399.

 Trapp y col. “Axonal transection in the lesions of multiple scleoris”. N Eng J Med 1998; 338:278-285.

 Luchinetti C, Brück W y Lassman H. “Pathology and pathogenesis of multiple sclerosis”. En Blue Books of Practical Neurology: Multiple sclerosis 2. W. Ian McDonald and John H. Noseworthy (eds.) United States of America 2003; pp.94.