• Epilepsia mioclónica grave de la infancia. Síndrome de Dravet

    La epilepsia mioclónica grave de la infancia descrita por Dravet en 1978 (Dravet 1978) es una enfermedad rara con una incidencia aproximada de 1:40.000 (Hurst 1990).

    En 1989, en la revisión de la clasificación de la ILAE (International League Against Epilepsy) el síndrome de Dravet fue incorporado en el grupo de "Epilepsias indeterminadas" por presentar manifestaciones clínicas y electroencefalográficas focales y generalizadas (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy 1989). El síndrome de Dravet es el epónimo utilizado y preferido por la ILAE en la clasificación del 2001 para hacer referencia a la epilepsia mioclónica grave de la infancia (Engel 2001).

    ETIOLOGÍA

    El síndrome de Dravet no se asocia con patología cerebral previa. En el 85% de los pacientes se han identificado diferentes mutaciones de novo en el gen que codifica la subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje (SCNIA) (Escayg 2010). En aproximadamente el 70% de los casos se ha identificado diferentes mutaciones sin sentido (lo que finaliza el proceso de traducción de la proteína), o mutaciones puntuales en el resto de los casos, lo que presumiblemente origina una proteína con unas características funcionales alteradas (Marini 2007). Una lista actualizada de las mutaciones halladas puede consultarse en www.molgen.ua.ac.be/SCN1AMutations/.

    Existe un modelo animal que plantea que el la hiperexcitabilidad y la susceptibilidad a padecer crisis epilépticas sería debida a la haploinsuficiencia del canal de sodio dependiente de voltaje en las interneuronas inhibitorias gabaérgicas de la corteza cerebral (Yu 2006).

    MANIFESTACIONES CLÍNICAS

    El comienzo de la enfermedad es siempre en el primer año de vida, con un pico a los cinco meses de edad, afectando a niños previamente sanos. Se va a caracterizar por la presencia de crisis polimorfas de diferentes tipos (focales, unilaterales o generalizadas) resistentes al tratamiento, con una progresión inexorable a un grave deterioro psicomotor. En la evolución de la enfermedad se diferencian tres periodos (Panayiotopoulus 2007):

    1) Primer periodo de crisis febriles principalmente. Típicamente se va a caracterizar por la presencia de crisis en el contexto de procesos febriles. Son crisis convulsivas polimorfas, unilaterales o en menor medida generalizadas. Suelen ser prolongadas y en ocasiones progresar a un estado epiléptico convulsivo. Es característico que la lateralización cambie de unas crisis a otras e incluso en una misma crisis (Doose 1998). En la mayoría de los casos las crisis ocurren en el contexto de infecciones, vacunaciones o incluso baños con agua caliente, pero en un 25% de los pacientes posteriormente diagnosticados de síndrome de Dravet no se documentaron crisis febriles. Este periodo puede tener una duración de entre dos semanas y seis meses.

    2) Segundo periodo catastrófico viene determinado por una expresión clínica muy agresiva, con múltiples y diferentes tipos de crisis y un deterioro neurológico y cognitivo severo. Las crisis convulsivas son más frecuentes y prolongadas que en el periodo previo, y pueden ser o no febriles. Las crisis tónicas axiales son excepcionales y su presencia debe hacer replantear el diagnóstico

    Las crisis mioclónicas suelen aparecer entre 1-4 años de edad, pueden ser generalizadas o afectar a diferentes segmentos corporales, principalmente a las extremidades de manera distal. Pueden ser masivas, afectar a la musculatura axial y ocasionar caídas, o presentarse de una manera más sutil y erráticas aunque suelen ser muy frecuentes, diarias y en ocasiones manifestarse como estatus mioclónicos (sin alteración del nivel de conciencia).

    Las crisis de ausencias atípicas suelen ser breves y no están presentes en la todos los pacientes. En ocasiones pueden manifestarse como estatus no convulsivo durante horas o días, en los que el paciente muestra diferente y fluctuante grado de alteración del nivel de conciencia frecuentemente asociado a mioclonías erráticas (Arzimanoglou 2009).

    Puede haber diferentes tipos de crisis focales complejas con manifestaciones autonómicas, automatismos, componente atónico, etc. Es frecuente la evolución hacia el estado epiléptico.

    Durante esta etapa todos los paciente muestra un deterioro importante de las funciones cognitivas que parece establecerse a partir de los seis años.

    3) Tercer periodo o de regresión. La crisis pueden mejorar o al menos no son tan frecuentes, pero se habrá establecido un severo deterioro de las funciones cognitivas. En este periodo las crisis convulsivas son las más persistentes, aunque son menos dramáticas y frecuentes que en el periodo previo, y de igual manera pueden estar precipitadas por fiebre. Las crisis mioclónicas, las crisis focales y las ausencias atípicas tienden a desparecer después de los 7 años de edad.

    Son factores desencadenantes de las crisis la elevación de la temperatura corporal, pero también determinados estímulos fóticos, en ocasiones el cierre palpebral, el ejercicio físico, los ambientes ruidosos y las emociones intensas.

    PRUEBAS DIAGNÓSTICAS:

    ESTUDIO GENÉTICO. El diagnóstico del síndrome de Dravet es clínico y electroencefalográfico, y la ausencia de una mutación en la subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje (SCNIA) no lo excluye. Mutaciones en este mismo gen, generalmente mutaciones puntuales que alteran la función del canal, también se han descrito en el síndrome Epilepsia Generalizada con Crisis Febriles Plus (Generalizad Epilepsy with Febrile Seizures plus, GEFS+) (Escayg 2010).

    HALLAZGOS ELECTROENCEFALOGRÁFICOS: Los registros electroencefalográficos (EEG) interictales son normales durante el primer mes una vez han comenzado las crisis febriles, pero paulatinamente se van observando alteraciones focales, multifocales o generalizadas sobre una actividad de fondo que se va enlenteciendo y desestructurando. Durante el segundo año de vida, son muy frecuentes las descargas generalizadas de punta-polipunta o punta onda lenta y puntas u ondas agudas focales o multifocales. Su presencia se incrementa durante el sueño no-REM.

    Es frecuente observar una respuesta fotoparoxística que hasta en una 40% puede ser la única manifestación inicial.

    Los registros EEG ictales varían en función del tipo de crisis. Las mioclonías pueden asociarse con descargas generalizadas de punta-polipunta onda. Las ausencias atípicas pueden ocurrir con actividad irregular y generalizada de punta-onda lenta. Las crisis focales muestran descargas ictales focales frecuentemente puntas y actividad rápida localizada (Panayiotopoulus 2007).

    HALLAZGOS DE NEUROIMAGEN. Los estudios de Resonancia Magnética ocasionalmente muestran atrofia cerebral y cerebelosa difusa.

    TRATAMIENTO

    Es un síndrome epiléptico refractario o de respuesta parcial a los fármacos antiepilépticos clásicos, a los nuevos fármacos antiepilépticos y a las diversas estrategias terapéuticas no habituales ensayadas. Los fármacos que han mostrado una mayor eficacia, siempre relativa, han sido: valproico, clobazam, clonacepam, topiramato, zonisamida, levetiracetam y estiripentol. En el caso del estiripentol, aprobado por la Agencia Europea del Medicamento, existe un estudio doble ciego aleatorizado en el que se demuestra su eficacia (Chiron 2000). Carbamacepina, fenitoína, vigabatrina y principalmente lamotrigina, están contraindicados por su alta capacidad para favorecer las crisis mioclónicas. La dieta cetógena ha mostrado a veces resultados prometedores, pero la dificultad de mantenerla hace que las recurrencias sean frecuentes. (Nieto Barrera 2003)

    PRONÓSTICO

    La mayoría de los pacientes tienen un pronóstico muy malo. Las alteraciones neuropsicológicas son graves y permanentes, parecen estabilizarse al final de la primera década de la vida, momento en el que las crisis remiten pero no desaparecen. Existen importantes alteraciones del comportamiento. El lenguaje se encuentra muy limitado. La coordinación motora es pobre. La marcha es posible, pero con características atáxicas en un porcentaje elevado de pacientes. No se ha encontrado una correlación entre el tipo de mutación hallada y el desarrollo cognitivo alcanzado (Ragona F 2011), aunque algunos estudios concluyen que existe un correlación entre el número de crisis convulsivas durante los primeros años de edad y el trastorno cognitivo resultante (Wolff M 2006).

     

    BIBLIOGRAFÍA

    - Arzimanoglou A. Dravet syndrome: from electroclinical characteristics to molecular biology. Epilepsia. 2009 Sep;50 Suppl 8:3-9.

    - Chiron C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d'Athis P, Vincent J (2000) Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO study group. Lancet 356:1638–1642.

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    - Yu FH, et al. (2006) Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. Nat Neurosci 9:1142–1149.