• Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos (FAE)

     A pesar de que la mayoría de los FAE llevan años en el mercado y su desarrollo ha sido sometido a estrictas medidas de seguridad y eficacia, queda aún mucho por saber sobre su mecanismo de acción. Esto se debe a que algunos FAE se han descubierto de forma fortuita o bien a través de modelos animales, modelos experimentales que a posteriori son difíciles de reproducir en humanos. El desarrollo de FAE diseñados en base a un “diana” predeterminada ha sido hasta el momento infructuoso. Debido a esto muchos de los FAE actuales no tienen un mecanismo de acción definido y si múltiples posibles mecanismos. No hay ningún FAE que tenga un mecanismo único o puro, y si varios sobre los cuales puede destacar o ser más evidente uno de ellos. La tabla 1 muestra un resumen de los mecanismos de acción de los distintos FAE. 

    La eficacia de los distintos FAE actuales reside en la capacidad de modular la hiperexcitabilidad neuronal patológica que caracteriza a la epilepsia. Existen cuatro mecanismos principales sobre los que la mayoría de los FAE actúan en un intento de modificar esta hiperexictabilidad neuronal (Macdonald RL et al; 1995): 1) aumento de la inhibición neuronal mediada por el sistema gabaérgico. 2) bloqueo de canales de sodio voltaje-dependientes. 3) reducción de las corrientes de calcio involucradas en los circuitos talámico-corticales 4) aunque no tan establecido como los anteriores, se especula que hay FAE cuya propiedad antiepiléptica podría estar en relación con la capacidad de disminuir la excitabilidad neuronal sináptica dependiente de glutamato. Por otro lado, el mecanismo de acción de los FAE no es selectivo y así actúan sobre redes o grupos neuronales “normales”. Es por ello que la mayoría de los FAE actuales despliegan toxicidad neuronal como efecto secundario común. 

    Las neuronas actúan por medio de potenciales de acción. La génesis de estos potenciales depende de cambios en las corrientes iónicas a través de canales celulares, que a su vez pueden estar modulados por neurotransmisores que se unen a receptores. Los principales canales y receptores sobre los que actúan los FAE son los siguientes:


    -Canales de sodio
    Los canales de sodio existen en tres estados: 1) reposo (permiten paso de sodio a la célula), 2) activados (permiten el aumento del flujo de iones de Na+ hacia la célula), 3) inactivados (no se permite el paso de iones hacia la célula) (Catterall WA; 2000). Durante el potencial de acción, se encuentran en estado activo, cuando cesa el estímulo, un porcentaje queda inactivado durante un tiempo (periodo refractario). Los FAE que actúan sobre estos canales, evitan que vuelvan al estado activo, estabilizando la forma inactiva y previniendo así que los axones generen potenciales de acción de forma repetitiva. Los FAE que ejercen su acción modulando estos canales son: CBZ, OXC, PHT, LTG y ZNS. En menor medida, el VPA y el TPM comparten este efecto sobre los canales de sodio.

     

    -Canales de calcio
    Los canales de calcio existen en tres formas en el cerebro humano (Catterall WA; 2000): L, N, y T. Son pequeños y se inactivan rápidamente. Las corrientes de Ca2+ en el estado de reposo producen una despolarización parcial de la membrana, facilitando la génesis de un potencial de acción tras una despolarización rápida de la célula. Funcionan como marcapasos de la actividad cerebral normal, especialmente en el tálamo. Los canales T de calcio intervienen en la generación anómala de las descargas de punta-onda a 3 Hz, típica de las epilepsias generalizadas, y por tanto los FAE que actúan sobre estos canales son especialmente eficaces en el tratamiento de este tipo de crisis. La ESM es el fármaco que tiene este mecanismo de acción. Otros fármacos que modulan los canales de calcio voltaje- dependientes son la GBP, el TPM y la LTG.

     

    -Canales GABA
    Los canales de GABA permiten el paso de Cl- hacia la célula cuando el neurotransmisor GABA se une al receptor (Mehta AK; 1999). El flujo de Cl- hacia el interior aumenta la negatividad de la célula por lo que es más difícil la génesis de un potencial de acción. El GABA es un neurotransmisor inhibidor que se genera en un proceso de decarboxilación del glutamato mediante la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD). Hay FAE que modulan la actividad de esta enzima aumentando la producción de GABA y disminuyendo la de glutamato. La metabolización del GABA se lleva a cabo por la GABA transaminasa (GABA T). La inhibición de esta enzima conlleva un aumento de los niveles del GABA. Por otro lado la recaptación del GABA desde el espacio sináptico hacia el interior de la neurona o de la célula glial donde es metabolizado se lleva a cabo por varios transportadores. Los fármacos que inhiben estas moléculas transportadoras aumentan la cantidad de GABA disponible en el espacio presináptico. Los FAE que actúan sobre el sistema GABA lo hacen a diferentes niveles: 1) las benzodiacepinas y los barbitúricos actúan directamente sobre el receptor GABA A, 2) la TGB inhibe la recaptación del GABA, 3) la VGB inhibe la GABA transaminasa, 4) el VPA y la GBP actúan sobre la GAD aumentando la concentración de GABA.

     

    -Receptores de glutamato
    La unión del glutamato, neurotransmisor excitador, a estos receptores facilita la hiperexcitabilidad celular aumentando la concentración de Na+ y Ca2+ intracelular y la salida de K+ al medio extracelular (Hollman M et al; 1994, Edmons D et al; 1995). Los FAE que actúan a través de este mecanismo se unen a diferentes tipos de receptores glutamatérgicos (AMPA, kainate, NMDA, glicina) y los inhiben. En este grupo tenemos al felbamato y al TPM.

     

    -Otros mecanismos de acción
    Las hormonas sexuales también influyen en la génesis de las crisis. La progesterona es un antiepiléptico natural que actúa aumentando la conductancia al Cl- del receptor GABA-A y disminuye la respuesta excitatoria del glutamato. Los estrógenos sin embargo tienen un efecto proconvulsivo reduciendo la conductancia del Cl- y actuando como agonistas en los receptores de glutamato situados en el hipocampo. La inhibición de la enzima anhidrasa carbónica aumenta la concentración de iones de hidrógeno a nivel intracelular y disminuye el pH. El K+ pasa al interior celular para compensar esta situación. Esto produce una hiperpolarización y un aumento en el umbral de crisis. La acetazolamida, un potente inhibidor de la enzima, se ha utilizado como fármaco adyuvante en crisis refractarias (principalmente en la epilepsia catamenial). El TPM y la ZNS son también inhibidores de esta enzima aunque más débiles. La retigabina, un FAE en fase III, ejerce su efecto antiepiléptico a través de los canales de K+ (Main MJ et al; 2000).

     

     BIBLIOGRAFIA
    – Catterall WA. (2000).From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels. Neuron.26:13-25.
    – Catterall WA.(2000).Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels. Ann Rev Cell Dev Biol. 16: 521-555.
    – Edmonds B, Gibb AJ, Colquhoun D. Mechanisms of action of glutamate receptors and the time course of excitatory synaptic currents. (1995) Annu Rev Physiol. 57: 495-579.
    – Hollman M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. (1994). Annu Rev Neurosci. 17: 31-108.
    – Macdonald RL, Kelly KM. (1995). Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia. 36: S2-12.
    – Main MJ, Cryan JE, Dupere JR, Cox B, Clare JJ, Burbidge SA.(2000). Modulation of KCNQ2/3 potassium channels by the novel anticonvulsant retigabine. Mol Pharmacol. 58: 253-262.
    – Mehta AK, Ticku MK. An update on GABAA receptors. (1999). Brain Res Rev. 29: 196-217.