• Interacciones farmacocinéticas de los FAE

     Una interacción farmacológica se puede definir como la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco debido a la administración simultánea de otro fármaco o sustancia. Las interacciones farmacocinéticas de los FAE se producen por una alteración de la absorción, distribución, metabolismo o excreción de un FAE o uno de sus metabolitos tras la administración de un segundo fármaco o sustancia química (Patsalos PN et al; 2002). Este efecto puede ser perjudicial si disminuye la eficacia o potencia efectos adversos, o beneficiosa si facilita el efecto contrario. Las interacciones farmacocinéticas de los FAE son el tipo de interacción más frecuente en la práctica clínica diaria y con frecuencia determinan el FAE a emplear. El riesgo de este tipo de interacción aumenta conforme se combinan un mayor número de FAE. A diferencia de las interacciones farmacodinámicas son predecibles y “medibles”, ya que con frecuencia se asocian a cambios en los niveles plasmáticos del FAE o de sus metabolitos. En este apartado revisaremos las interacciones más relevantes en la práctica clínica habitual. La tabla 2 muestra las características farmacocinéticas de los diferentes FAE. 


    -Absorción


    Las interacciones farmacocinéticas secundarias a una alteración de la absorción son poco frecuentes. Se puede producir una disminución de la absorción de PHT si se administra por sonda nasogástrica con alimentación enteral, debido a que puede precipitar. De igual forma los niveles de GBP y PHT pueden disminuir si se administran de forma simultánea con antiácidos como el hidróxido de aluminio o magnesio (Patsalos PN et al; 2003). 


    -Distribución


    Los FAE se distribuyen unidos a proteínas o libres en el plasma. Al igual que otros fármacos, las principales proteínas a las que se unen son la albumina y la alfa 1 glicoproteina ácida. Las interacciones farmacocinéticas atribuibles a una alteración de la distribución se deben a una competición entre los distintos fármacos por los sitios de unión a estas proteínas. Un fármaco con baja afinidad a cualquiera de estas dos proteínas será desplazado por un segundo fármaco con mayor afinidad, por lo que aumentará la proporción de fármaco libre (activa) en plasma. El efecto puede ser el contrario si el segundo fármaco tiene menor afinidad. En la práctica clínica este tipo de interacción puede ser relevante cuando el fármaco desplazado se encuentra unido a la proteína >90% y tiene un volumen de distribución pequeño y por lo tanto no puede ser diluido en tejidos periféricos (Sansom LN et al; 1995). Los FAE con mayor unión a proteínas son TGB, PHT, diacepam y VPA. La interacción más frecuente es el desplazamiento de la PHT por VPA lo que produce un aumento en la fracción libre de PHT que es farmacológicamente activa (Peruca E; 2002). Cuando se produce esta interacción es posible observar toxicidad incluso con niveles bajos de PHT total debido a que la proporción de PHT libre se encuentra elevada. En esta situación los niveles de PHT total no reflejan la proporción de fármaco activo, por lo que se debe solicitar niveles de PHT libre. 


    -Metabolismo/biotransformación


    En la práctica clínica diaria, las interacciones metabólicas, ya sean por inhibición o inducción enzimática son responsables de la mayoría de los efectos secundarios relacionados con los FAE. La CBZ, PHT y los barbitúricos son los tres FAE con mayor capacidad de inducción enzimática aumentando el aclaramiento de muchos otros fármacos (antiepilépticos y no antiepilépticos) que son metabolizados por vía hepática, principalmente a través del sistema citocromo P450 (Patsalos PN et al; 2003). De igual forma, tanto la PHT como el PB pueden aumentar la eliminación de CBZ (Spina E et al; 1996). La CBZ favorece su propia autoinducción tras 3-4 semanas de iniciarla, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis transcurrido este tiempo. Una consecuencia de la propiedad inductora de estos tres FAE es que pueden disminuir los niveles de otros FAE con metabolismo hepático y facilitar así la recurrencia de crisis. El aclaramiento por inducción enzimática es más pronunciado para la TGB, LTG y VPA, por ello, si se usan en combinación con FAE inductores podría ser necesario emplear dosis mayores y más frecuentes de estos fármacos. Si un FAE tiene un metabolito activo, la reducción de los niveles plasmáticos totales pueden asociarse paradójicamente con un aumento de toxicidad mediada por un incremento paralelo de su metabolismo activo; por ejemplo, PHT y PB pueden reducir la concentración total de CBZ y al mismo tiempo aumentar la fracción libre de su principal metabolito activo, el 10,11-epóxido de CBZ, resultando en toxicidad con unos “niveles” bajos de CBZ. En menor medida, TPM y OXC tienen propiedades inductoras. Otro factor a considerar en este tipo de interacción es el “efecto rebote” que se puede producir al retirar el FAE inductor. La inducción enzimática es reversible y se puede producir toxicidad por aumento del FAE que era inicialmente inducido al eliminar el FAE inductor. Este efecto no es inmediato y puede llevar semanas. Un ejemplo común es la toxicidad por LTG o VPA al suspender PB, CBZ o PHT, inductores enzimáticos que previamente favorecían su aclaramiento. Este efecto es predecible y puede ser necesario reducir inicialmente el FAE que era inducido de forma simultánea al FAE inductor que se planifica retirar.


    Las interacciones farmacocinéticas por inhibición enzimática son dependientes de la dosis y de la concentración de los FAE combinados, y a diferencia que las farmacocinéticas ocurren a las pocas horas (y no días o semanas) de haber introducido el fármaco inductor (Anderson GD; 1998). Este tipo de interacción es muy frecuente cuando se combina VPA con LTG o PB, resultando en una disminución de su eliminación y por lo tanto en un incremento de su concentración plasmática. En el caso concreto de la LTG, la inhibición de su metabolismo es significativa con dosis de VPA mayores a 500mg/día (Kanner AM et al; 2000). Debido a esta interacción, para evitar intoxicación por LTG, se debe reducir la dosis de LTG (aproximadamente un 50%) cuando se combina con VPA. El VPA también inhibe el metabolismo del 10,11-epóxido de CBZ sin modificar los niveles totales de CBZ (Rambeck B et al; 1990). En general existe toxicidad por este metabolito con proporciones de 10,11-epóxido de CBZ/CBZ total mayor de 0,5. Esta interacción se debe tener en cuenta, porque unos niveles normales de CBZ no excluyen que el paciente presenta toxicidad por su metabolito activo. Entre los nuevos FAE, FBM, TPM y OXC a dosis elevadas se han asociado con inhibición de otros fármacos (Bialer M; 2005). El FBM puede inhibir el aclaramiento de PHT, CBZ, PB y VPA. El efecto inhibitorio de OXC y TPM no suele ser clínicamente significativo.


    Las interacciones farmamacocinéticas no son exclusivas entre FAE y es frecuente documentarlas con otros fármacos.


     -Excreción


    Los FAE se eliminan a través de biotransformación hepática o se excretan por el riñón. A nivel renal las interacciones son raras y sólo se ven afectados aquellos FAE que son excretados sin transformar. Los FAE más afectados en casos de insuficiencia renal moderada-severa son GBP, PGB, VGB, LEV y TPM (Patsalos PN; 2005). Los agentes que alcalinizan la orina aumentan la eliminación de ácidos limitando su reabsorción como es el caso de PB. Esta interacción es usada con fines terapéuticos para eliminar este fármaco en pacientes intoxicados.


     -Conclusión
    El conocimiento de las interacciones farmacocinéticas juega un papel fundamental a la hora de seleccionar los distintos FAE cuando un paciente precisa tratamiento en politerapia. La mayoría de ellas son predecibles y por lo tanto potencialmente evitables.


      


    BIBLIOGRAFIA
    – Anderson GD. (1998). A mechanistic approach to antiepileptic drugs interactions. Ann Pharmacother. 32: 554-563.
    – Bialer M. (2005). Pharmacokinetics and interactions of new antiepileptic drugs: an overview. Ther Drug Monit. 27: 722-726.
    – Kanner AM, Frey M. (2000). Adding valproate to lamotrigine: a study of their pharmacokinetic interaction. Neurology. 55:588-591.
    – Patsalos PN, Froscher W, Pisani F, van Rijn C. (2002). The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 43: 365-385.
    – Patsalos PN, Perucca E. (2003). Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs.Lancet Neurol. 2: 347-356.
    – Patsalos PN. Pharmacokinetic principles and mechanism of drug interactions. In: Majkowski I, Bourgeois B, Patsalos PN, Mattson RH (eds).Antiepileptic Drugs: Combination Therapy and Interactions. Cambridge:Cambridge University Press, 2005: 47-56.
    – Perucca E. (2002). Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 16:695-714.
    – Rambeck B, Salke-Treumann A, May T, Boenigk HE. (1990). Valproid acid-induced carbamazepine-10,11 epoxide toxicity in children and adolescents. Eur Neurol. 30: 79-83.
    – Sansom LN, Evans AM. (1995). What is the true clinical signifi cance of plasma protein binding displacement interactions? Drug Safety. 12: 227-233.
    – Spina E, Pisani F, Perucca E.(1996). Clinically signifi cant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine: an update. Clin Pharmacokinet.3: 198-214.