• Demencia con cuerpos de Lewy y Enfermedad de Parkinson-Demencia

     RECUERDO HISTÓRICO

    La primera descripción del depósito neuronal anormal con cuerpos de inclusión fue realizada por Fritz Heinrich Lewy en 1912 (Lewy, 1912), publicándose estos hallazgos en Handbook of Neurology de forma inicial; con posterior aparición en la revista alemana Tonus and Bewegund en 1923. Si bien fue C. Tretiakoff en 1919 el que estableció la denominación formal, y a quien se debe la nomenclatura utilizada hoy día de “cuerpos de Lewy”.
     
    Posteriormente en 1961 Okazaki describe pacientes con demencia en los que al realizar el estudio anatomopatológio cerebral presentaban cuerpos de Lewy en el neocortex (Okazaki, 1961); sin embargo no será hasta mediados de la década de los ochenta cuando mediante métodos inmunohistoquímicos (ubiquitina y alfa sinucleina) se haga una mejor identificación de los mismos.
    Es en el año 1990 cuando se propone una entidad nosológica diferente a la demencia tipo enfermedad de Alzheimer por el grupo de trabajo de Hansen; siendo en 1995 cuando se establece el término de demencia con cuerpos de Lewy, con posterior revisión de criterios clínicos en 1999 y 2005 por el grupo liderado por McKeith. (Kosaka, 2000; McKeith 1999; 2005).
     
     
    EPIDEMIOLOGÍA
    La demencia con cuerpos de Lewy representa la segunda causa de demencia neurodegenerativa después de la Enfermedad de Alzheimer, con una prevalencia variable en función de los estudios pudiendo representar entorno al 10-15% del total de las demencias (Molinuevo, 2009). La edad media de comienzo oscila entre los 53 y 83 años, con una esperanza de vida algo menor cuando se compara con enfermedad de Alzheimer, 78 años y 84.6 años respectivamente (McKeith, 2002).
     
     
    FISIOPATOLOGÍA
    El sustrato anatomopatológico que subyace a esta entidad es la formación de agregados patológicos de la proteína alfa-sinucleina (14 Kda), que conforman los denominados cuerpos de Lewy. Si embargo, cuando se analizan las características moleculares de dichos agregados, son indistinguibles de los de la enfermedad de Pakinson y la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, siendo el patrón diferencial la localización de los mismos.
     
    Se ha hipotetizado que el acúmulo de estos agregados se debe a una sobreproducción de alfa-sinucleina o a una formación anómala de la misma, aunque probablemente existan varios mecanismos confluyentes. Actualmente existen las siguientes evidencias (Ohtake et al, 2004; Ono, 2008):
     Las repeticiones o mutaciones en el gen que codifica alfa-sinucleina son responsables de las formas familiares de la enfermedad.
     Los agregados de filamentos de alfa-sinucleina contienen residuos anormales de nitratos, proteína fosforilada y ubiquitina.
     Los modelos animales transgénicos de alfa-sinucleina desarrollan enfermedad degenerativa con depósitos de la misma.
     La doble expresión en modelos transgénicos de alfa-sinucleina y beta-sinucleina se relaciona con fenotipo menos agresivo de la enfermedad.
     Se han indentificado anticuerpos específicos frente a alfa-sinucleina.
     Se ha demostrado que los agregados de alfa-sinucleina activan mecanismos proinflamatorios mediados por microglía, siendo responsables del proceso neurodegenerativo.
     

    GENÉTICA

    Se ha establecido una correlación entre la severidad de depósito cortical de los cuerpos de Lewy y grado de afectación clínica; igualmente se conoce que el espectro de enfermedades con depósito de cuerpos de Lewy (demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y demencia asociada a enfermedad de Parkinson) comparten el mismo sustrato anatomopatológico y que hay pacientes en los que se añaden hallazgos típicos de enfermedad cerebrovascular y/o enfermedad de Alzheimer (Tsuang, 2004).
    Como en otras enfermedades neurodegenerativas se sospecha una etiología genética, siendo el envejecimiento un factor de riesgo de desarrollo de la misma (Tsuang, 2004). Hay evidencias en la literatura de agrupación familiar sin un claro patrón de herencia (Galvin et al 2002; Harding 2004); sin embargo algunos estudios han puesto de manifiesto que existen varios genes implicados en el desarrollo de demencia con cuerpos de Lewy y enfermedades afines como demencia asociada a enfermedad de Parkinson. Incluso se ha reportado que formas genéticas de enfermedad de Alzheimer tienen cuerpos de Lewy a nivel cortical. 
     
    A continuación se enumeran aquellos genes con implicación en el depósito anormal de cuerpos de Lewy y demencia con cuerpos de Lewy:
     Alfa-sinucleína (SNCA – 163890).
     Beta-sinucleína (SNCB – 602569).
     Presenilina 1 (PSEN1 – 104311).
     Gen APOE (107741).
     Enfermedad de Parkinson familiar tipo 1 (PARK 1 – 168601).
     Enfermedad de Parkison familiar tipo 8 (PARK 8 – 607060).
     Gen CYP2D6 (124030).
     Gen de la kinasa 2 - LRRK2 (609007).
     Gen PRNP (M232R – 176640.0017).
     
     
    MODELOS EXPERIMENTALES DE LA ENFERMEDAD
    El desarrollo de modelos experimentales tiene como finalidad el conocimiento de la patogénesis y fisiopatología, en este caso de procesos neurodegenerativos, que permita la investigación de nuevas herramientas terapeúticas encaminadas a modificar el curso o evitar la aparición de la enfermedad.
    Existe un hallazgo común en todas las demencias neurodegenerativas que es la pérdida de sinapsis neuronales, y en el caso de la demencia con cuerpos de Lewy de forma característica y principal (como ya se ha citado con anterioridad) el depósito anormal de alfa-sinucleína. Los modelos animales en trastornos cognitivos se han elaborado de forma principal en ratas, ratones y primates, ya que su función cognitiva se asemeja en gran medida a la humana. Se puede diferenciar tres tipos principales de modelos experimentales (Navarrete, 2008):
    -Modelos toxicológicos: evalúan toxicidad de metales pesados y neurotoxinas.
    -Modelos genéticos: basados en animales que se han manipulado genéticamente (knock out y transgénicos).
    -Modelos farmacológicos: que van a permitir evaluar la administración de distintos fármacos.
     
    Se han utilizado distintos modelos en ratones, como utilización de neurotóxicos (1-metil-4fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP)) con daño selectivo sobre neuronas dopaminérgicas; o desarrollando modelos con mutaciones en el gen PARK, ubiquitina (UCH-L1), proteína kinasa (LRRK2), DJ-1 y PINK1. 
    Posteriormente la investigación con resultados más relevantes, se ha centrado en diseñar modelos in vivo utilizando promotores neuronales específicos que consiguen provocar un acúmulo anormal de alfa-sinucleína en cuerpo neuronal, axones y sinapsis formando cuerpos y neuritas de Lewy en ratones transgénicos.
     
    La utilización del promotor PDGF- β consiguió la formación de cuerpos de inclusión (a nivel neocortical, sistema límbico y tracto olfatorio) y pérdida de neuronas dopaminérgicas con traducción en déficits motores, trastorno conductual; siendo mayores en aquellos con mayor expresión y depósito de la proteína, evidenciando atrofia cortical temporal y disminución de niveles de dopamina (hasta un 25-50%) en putamen y caudado. Igualmente se pudo evidenciar que aquellas líneas en las cuales había una expresión intermedia de alfa-sinucleína se producía un depósito en células de la glía, mimetizando en parte los hallazgos típicos de la altrofia multisistémica.
    Otros estudios a destacar son aquellos en los que el promotor PrP ha puesto de manifiesto un comienzo en ratones adultos de enfermedad neurodegenerativa y progresión a disfunción motora, con muerte precoz evidenciando en depósito alfa-sinucleina y ubiquitina. Sin embargo cuando se utilizó el promotor Thy-1 el patrón de afectación fue cortical y subcortical con afectación de médula espinal (Beyer, 2008; Ono, 2008; Rockenstein, 2007).
     
    Las nuevas aproximaciones para desarrollo de modelos de enfermedad neurodegenerativa en mamíferos; incluyen el uso de vectores virales, cultivos celulares y modelos mixtos con administración de sustancias antioxidantes, proinflamatorias o bloqueantes de apoptosis celular; con la finalidad de poner de manifiesto nuevas vías patogénicas y posibles alternativas terapeúticas. 
     
     
    CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
    La tríada de síntomas por la que se define a la enfermedad es la presentación de un deterioro cognitivo fluctuante, presencia de parkinsonismo y alucinaciones visuales bien estructuradas y recurrentes. 
    Se han desarrollado unos criterios clínicos para el diagnóstico (que se detallarán en el siguiente apartado) y que se caracterizan por ser de una alta especificidad aunque con una baja sensibilidad. A continuación se describe la semiología más frecuente que presentan los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (Molinuevo, 2009).
     
       DETERIORO COGNITIVO
    Está marcado por la presencia de un síndrome cortico – frontosubcortical, con fallos mnésicos (puede ser no muy evidente al comienzo y con menor afectación de memoria episódica que en enfermedad de Alzheimer), déficit de atención marcado, alteración de memoria de trabajo y función ejecutiva visuoespacial. Además se objetivará cierta apatía y bradipsiquia.
     
       MANIFESTACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS
    El rasgo central son las alucinaciones visuales (suelen ser precoces y persistentes), elaboradas y muy bien estructuradas que incluyen figuras humanas y animales. Otras manifestaciones de esta esfera serían el trastorno del comportamiento con agitación y agresividad, “vagabundeo” nocturno, desinhibición, depresión, ansiedad, labilidad emocional, afectación pseudobulbar y síndrome obsesivo compulsivo.
     
       AFECTACIÓN MOTORA
    Principalmente constituida por la presencia de un síndrome rígido-acinético asimétrico con afectación moderada y bradicinesia; asociando en ocasiones temblor leve postural y de acción. Estos signos extrapiramidales pueden estar presentes entorno al 25-50% de los pacientes en el momento de realizar el diagnóstico.
     
       TRASTORNOS DEL SUEÑO
    Se han asociado a la pérdida de neuronas colinérgicas pedunculopontinas con proyección a tálamo y sustancia reticular. Principalmente aparece insomnio, trastorno del comportamiento del sueño REM, síndrome de piernas inquietas, movimientos periódicos de extremidades y somnolencia excesiva diurna (Boeve, 2004).
     
       DISFUNCIÓN AUTONÓMICA
    Es frecuente en la demencia con cuerpos de Lewy, por una marcada disminución de niveles de acetilcolina (con gran relevancia en la regulación del sistema parasimpático y preganglionar simpático). Las manifestaciones clínicas pueden ser variadas incluyendo: hipotensión ortostática, trastorno regulación temperatura y sudoración, sequedad de piel, disminución de mecanismos compensadores de la hipercapnia, hiperactividad del detrusor, incontinencia urinaria, disfunción eréctil, estreñimiento, grastroparesia y arritmia cardíaca.
       
       HIPERSENSIBILIDAD A NEUROLÉPTICOS:
    Entorno al 50% de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy pueden presentar una reacción de hipersensibilidad cuando se le administra este grupo de fármacos (incluso a dosis bajas), con variedad en la gravedad de manifestación clínica, pudiendo llegar desarrollar un síndrome neuroléptico maligno

     

    DIAGNÓSTICO: CRITERIOS, BIOMARCADORES.
    El proceso diagnóstico se basa en los hallazgos y criterios clínicos formales que se evidencian durante la exploración física y neuropsicológica, junto con realización de pruebas complementarias, la mayoría de las cuales encaminadas a descartar otras etiologías.
    Se debe sospechar que nos encontramos ante una demencia con cuerpos de Lewy, cuando la forma de comienzo del deterioro cognitivo es subagudo junto con aparición precoz parkinsonismo, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria. Conviene aclarar que la relación entre demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson es un área de controversia constituyendo un “espectro de enfermedades con cuerpos de Lewy”, aunque se deben diferenciar ambas entidades. En general se acepta que se puede establecer el diagnóstico de demencia asociada a enfermedad de Parkinson, si el síndrome parkinsoniano precede en al menos un año al desarrollo de deterioro cognitivo.
     
      PRUEBAS COMPLEMENTARIAS 
     Estudio de laboratorio: no debe faltar la realización de una determinación analítica con screening básico de demencia (hemograma, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, enzimas hepáticas, vitamina B12, ácido fólico y hormonas tiroideas). Al que se debe añadir, en función del nivel de sospecha la determinación de serología luética, VIH, marcadores tumorales, autoinmunidad o proteína 14-3-3 para descartar otras causas.

     

     Neuroimagen:
    Neuroimagen estructural: si es accesible es preferible la realización de una RMN cerebral, que nos puede mostrar atrofia cortical generalizada con menor reducción de volumen de los hipocampos y de lóbulo temporal medial que en enfermedad de Alzheimer; siendo el TC craneal una técnica más limitada para la correcta evaluación de estas estructuras.

     

     Neuroimagen funcional: se puede realizar estudios mediante 99Tc-HMPAO/SPECT-PET que mostrarán una hipoperfusión-hipometabolismo temporoparietal y de forma más frecuente occipital. Por otro lado se puede estudiar la afectación de sistema dopaminérgico mediante SPECT 123I-FP-CIT evidenciando una disminución de la captación en el núcleo caudado y putamen (McKeith, 2007)

     Electroencefalograma: en fases precoces puede mostrar un enlentecimiento difuso inespecífico y actividad lenta temporal transitoria.

     Polisomnografía: ayudará a confirmar la presencia de un trastorno de conducta del sueño REM o movimientos periódicos de extremidades, o excluir crisis epilépticas nocturnas.

     Estudios de disfunción autonómica: SPECT de miocardio con 123 metaiodobenzilguanidina.

     

    CRITERIOS CLÍNICOS DE DIAGNÓSTICO

    Se describen a continuación los criterios diagnósticos clínicos de demencia con cuerpos de Lewy revisados en año 2005 (Konpman, 2001; McKeith 1999; 2002; 2005). 
    [Tabla 1. RASGOS ESENCIALES]
    [Tabla 2. RASGOS CENTRALES]
    [Tabla 3. RASGOS SUGESTIVOS]

    [Tabla 4. RASGOS DE SOPORTE]

    [Tabla 5. HALLAZGOS QUE HACEN MENOS PROBABLE EL DIAGNÓSTICO]

    [Tabla 6. SECUENCIA TEMPORAL DE LOS SÍNTOMAS]

     
    MARCADORES BIOLÓGICOS:
    Se han desarrollado biomarcadores en LCR para enfermedad de Alzheimer como la disminución de beta-amiloide y aumento de tau- fosforilada, haciéndose necesaria la búsqueda de un marcador biológico para demencia con cuerpos de Lewy. La determinación de alfa- sinucleína sería el marcador ideal, pudiendo incluso identificarse la forma oligomérica en sangre; sin embargo no se dispone en el momento actual de parámetros validados aplicables en la práctica clínica (Lippa, 2007).
    Igualmente es necesario el desarrollo de técnicas de neuroimagen funcional SPECT/PET con ligando específico para alfa-sinucleína, que permitiera diferenciar demencia con cuerpos de Lewy y demencia asociada a enfermedad de Parkinson, en función de la distribución de depósito de agregados describiendo un patrón específico.
     
     
    ANATOMÍA PATOLÓGICA
    En el año 2005 se realizó la última revisión, por el grupo de trabajo “Dementia Lewy Body Consortium” liderado por McKeith, de los criterios patológicos, teniendo en consideración la extensión de la neuropatología característica de la enfermedad (cuerpos y neuritas de Lewy) así como el grado de patología concomitante asociada a enfermedad de Alzheimer (McKeith, 2005).
     
    Como ya se ha comentado en anteriores apartados los cuerpos de Lewy son agregados patológicos de sinucleína alfa con filamentos intermedios, proteínas chaperonas y elementos del sistema ubiquitinproteasoma, siendo la técnica recomendada para la identificación de los mismos la inmunotinción mediante anticuerpos monoclonales anti alfa-sinucleína (Kosaka, 2000; Ohara, 1999; Molinuevo, 2009).
     
    En la Tabla 7 se recogen los criterios neuropatológicos recomendados; que incluyen gravedad de las lesiones con clasificación semicuantitativa y graduación de 0 a 4 en función de que: estén ausentes, sean en grado leve (cuerpos y neuritas de Lewy escasos), moderado (más de un cuerpo de Lewy en campo de bajo aumento y escasas neuritas de Lewy), severo (cuatro o más cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy dispersas en un campo de bajo aumento) o muy severo (numerosos cuerpos y neuritas de Lewy). Y por otro lado se realiza una distribución anatómica regional de los cuerpos y neuritas de Lewy exigiendo evaluación de:
     Troncoencefálo: sustancia negra, locus coeruleus y núcleo dorsal del nervio Vago.
     Sistema límbico: cingulado anterior y corteza transentorrinal.
     Áreas neocorticales: corteza frontal, parietal y temporal.
    Finalmente se establecerá un grado de certeza diagnóstica (bajo, intermedio o alto) para demencia con cuerpos de Lewy en función de gravedad y extensión de la patología Lewy o de Alzheimer (Tabla 8); recomendándose que la patología correspondiente a Alzheimer se base en criterios NIA-Reagan (que combina recuento de placas y degeneración neurofibrilar por clasificación de Braak) (Molinuevo, 2009). 
     
    [TABLA 7. CLASIFICACIÓN NEUROPATOLÓGICA DE DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY]
    [TABLA 8. PROBABILIDAD DE QUE LOS HALLAZGOS PATOLÓGICOS SE ASOCIEN A SÍNDROME CLÍNICO COMPATIBLE CON DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY]
     
    TRATAMIENTO
    El manejo del paciente una vez realizado el diagnóstico tiene que abordarse en dos vertientes diferenciadas; por un lado el tratamiento farmacológico de los síntomas más incapacitantes y por otro, no farmacológico abarcando la esfera cognitiva pero sobre todo conductual junto con apoyo – formación del cuidador principal.
     
    TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
    Debe incluir el abordaje de forma fundamental de manifestaciones neuropsiquiátricas, deterioro cognitivo, alteraciones motoras y disfunción autonómica.
    La utilización de levodopa en sintomatología extrapiramidal puede ser de utilidad. Se recomienda su administración a la menor dosis posible eficaz, en monoterapia y sin emplear otros agonistas dopaminérgicos ni utilizar fármacos anticolinérgicos que puedan empeorar el deterioro cognitivo (Molloy, 2005).
     
    En cuanto a la administración de inhibidores de la acetilcolinesterasa, existen algunos estudios abiertos que han demostrado su utilidad en el manejo y control de sintomatología psicótica (alucinaciones visuales e ideas delirantes), ansiedad, inatención y alteraciones del sueño. Sólo se han diseñado ensayos clínicos multicéntricos controlados con placebo con rivastigmina y no se dispone de evidencia de eficacia a largo plazo (McKeith, 2000). Estudios recientes han valorado la utilización de memantina en demencia con cuerpos de Lewy con conclusiones prometedoras sobre todo en el manejo de trastorno conductual, siendo necesarias más evidencias científicas (Aarsland, 2009).
     
    En el caso de que la sintomatología neuropsiquiátrica no sea controlable con rivastigmina, se puede administrar quetiapina ya que se trata de un antipsicótico atípico de perfil adecuado, si bien no hay un nivel de evidencia elevado en los estudios realizados. Otras alternativas las constituirían clozapina, aripripazol, clometiazol e incluso risperidona a dosis bajas, valorando en todos ellos los efectos secundarios y posibles interacciones (Schneider, 2006).
     
    En pacientes en los que debamos utilizar un antidepresivo debe evitarse la inclusión de aquellos con efecto anticolinérgico, pudiendo ser útil el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
     
    Cuando se identifique trastorno de conducta del sueño REM se puede proceder a la administración de clonazepam a dosis bajas (0.25 mg), 12.5 mg de quetiapina o 3 mg de melatonina (no comercializada en España) (Molinuevo, 2009).
     
    TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
    Habrá que realizar aquellas intervenciones encaminadas a mejorar la interacción del paciente con el medio y a nivel social; complementadas con actividad física regular y rehabilitación de la marcha con programas de prevención de caídas. Es necesaria la elaboración un programa de individualizado en función del perfil de cada paciente y el apoyo al cuidador principal, con asesoramiento específico (manejo no farmacológico de trastornos conductuales, derivación a asociaciones de enfermos con experiencias en esta patología, etc.) 
     
    NUEVOS TRATAMIENTOS BASADOS EN MODELOS EXPERIMENTALES: MOLÉCULAS EN INVESTIGACIÓN
    La investigación de nuevas herramientas terapéuticas se basa en actuar sobre el mecanismo fisiopatológico que subyace al desarrollo de la demencia con cuerpos de Lewy. De esta forma los objetivos principales estarán dirigidos a evitar la formación de cuerpos y neuritas de Lewy:
     Disminuyendo la formación de alfa-sinucleína.
     Evitando la agregación y depósito anormal de alfa-sinucleína.
     Favoreciendo la eliminación de oligomeros solubles de alfa-sinucleína.
     
    Actualmente existen varias líneas de estudio abiertas en las que se han ensayado distintos agentes que puedan actuar sobre estos mecanismos (Beyer, 2008). Se ha evidenciado que antiinflamatorios no esteroideos, rifampicina, nicotina, curcumina y polifenoles contenidos en fermento de uva pueden inhibir la formación de alfa-sinucleina y desestabilizar las estructuras preformadas. Otras evidencias han puesto de manifiesto en estudios in vitro que los estrógenos, en concreto estriol y estradiol, contribuyen a inhibir la agregación de alfa-sinucleína (Hiroata, 2009); incluso la utilización de un hipolipemiante como lovastatina en modelos trasgénicos de ratones ha conseguido producir una reducción en la acumulación de alfa-sinucleína en estructuras cerebrales (Koob, 2010).
     
    No obstante se necesitan más estudios, que aporten nuevas evidencias científicas y permitan el desarrollo de nuevos tratamientos, para el manejo de la demencia con cuerpos de Lewy y el resto de entidades que constituyen el complejo grupo de las alfasinucleinopatías.

     

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