• Atrofia multisistema

    INTRODUCCIÓNLa atrofia multisistema (AMS) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado clínicamente por la combinación variable de disautonomía junto con síntomas parkinsonianos con escasa respuesta a levodopa y síntomas de afectación cerebelosa y piramidal. El término AMS fue introducido en 1969 y engloba las antiguas entidades de degeneración estriato-nígrica, síndrome de Shy-Drager y atrofia olivo-ponto-cerebelosa (Graham et al 1969).EPIDEMIOLOGÍALa AMS es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia ajustada por edad en torno a 2-5 casos por cada 100000 habitantes, lo que supone en torno al 3% de la de la enfermedad de Parkinson (EP), aunque se cree que las cifras reales son mayores debido a las dificultades diagnósticas que presenta esta patología (Vanacore 2005). La afectación es similar en ambos sexos y es una enfermedad esporádica aunque recientemente se han descrito algunos casos familiares. La edad de presentación se sitúa en la sexta década de la vida (edad media de presentación en torno a los 54 años) y no se han descrito casos por debajo de los 30 años de edad (Vanacore 2005).HALLAZGOS PATOLÓGICOS Y ETIOPATOGENIALa AMS se considera anatomo-patológicamente como una α-sinucleinopatía ya que el principal hallazgo histológico es la presencia de inclusiones citoplasmáticas gliales de características argirófilas compuestas de esta proteína (Papp et al 1989). Estas inclusiones junto con hallazgos degenerativos (pérdida neuronal y gliosis) en los sistemas estriatonígrico y olivopontocerebeloso (predominando en uno u otro según la forma clínica) forman los hallazgos patológicos necesarios para el diagnóstico definitivo de AMS (Ver “Criterios diagnósticos para AMS.jpeg”). Existe una correlación directa entre la densidad y extensión de estos hallazgos y la duración y severidad de la enfermedad. También se produce una degeneración de estructuras relacionadas con el sistema nervioso autónomo tanto a nivel supraespinal (núcleo motor dorsal del vago, locus coeruleus, neuronas catecolaminérgicas ventrolaterales del bulbo) como medular (núcleo de Onuf) que contribuye clínicamente al fallo autonómico de la enfermedad.Aunque no aceptados como criterios diagnósticos, también se ha comprobado que existen inclusiones de α-sinucleína en el citoplasma y el núcleo de las neuronas de pacientes afectados de AMS, por lo que esta degeneración no sólo afectaría a las células gliales. De acuerdo con estos dos hallazgos, se considera que en la AMS existen dos procesos degenerativos paralelos no excluyentes (Stefanova et al 2009):- una oligodendriogliopatía con inclusiones citoplasmáticas gliales de α-sinucleína que produciría una degeneración neuronal secundaria. - una degeneración neuronal primaria relacionada con la agregación de α-sinucleína en el citoplasma y el núcleo de las neuronas.Aunque el mecanismo mediante el cual se produce esta agregación de α-sinucleína permanece desconocido, se ha intentado relacionar con diversos factores ambientales (como pesticidas, solventes, hábitos alimentarios, plásticos, aditivos, metales y otras toxinas) aunque en muchos casos estas asociaciones no han sido firmemente establecidas (Vidal et al 2008). Pese a que la AMS es una enfermedad esporádica y solo una minoría de casos familiares han sido descritos, también se han relacionado determinados polimorfismos del gen SNCA (gen de α-sinucleína) con la enfermedad (Scholz et al 2009). Sin embargo, el verdadero papel de estos elementos en la patogenia de la AMS está aún por determinar.MANIFESTACIONES Y FORMAS CLÍNICASClínicamente la AMS se caracteriza por una combinación variable de disautonomía, parkinsonismo y alteraciones cerebelosas. Se distinguen dos formas clínicas en función de que predominen los síntomas parkinsonianos (AMS-P) o cerebelosos (AMS-C), mientras que el fallo autonómico es común para ambas. La forma AMS-P es más frecuente en los países occidentales, suponiendo aproximadamente dos tercios de los pacientes, aunque esta proporción se invierte en Japón. La clasificación en AMS-P o AMS-C se hace en el momento en el que el paciente es evaluado y teniendo en cuenta que las manifestaciones clínicas son variables con el tiempo, pudiendo desarrollar tanto síntomas parkinsonianos como cerebelosos o pudiendo cambiar los síntomas predominantes a lo largo del curso de la enfermedad. Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad son (Edwards et al 2008, Bhidayasiri et al 2008):- parkinsonismo: es el síntoma de presentación más frecuente y con el paso del tiempo aparece en la práctica totalidad de los pacientes con AMS. Produce un cuadro progresivo de rigidez y bradicinesia de distribución asimétrica, con un temblor postural irregular en ocasiones interferido por mioclonías, siendo infrecuente la presencia del clásico temblor de reposo de la EP. La inestabilidad postural aparece de forma precoz, aunque no suelen producirse caídas recurrentes en las fases iniciales de la enfermedad al contrario que en la parálisis supranuclear progresiva. El tratamiento con levodopa puede producir una mejoría de los síntomas motores hasta en un 30% de pacientes, aunque esta respuesta es transitoria e incompleta. También son frecuentes la aparición de discinesias orofaciales con la introducción del tratamiento, incluso sin producir un beneficio motor, aunque pueden ocurrir de forma espontánea.- síntomas cerebelosos: sólo aparecen como síntomas iniciales en una minoría de pacientes e incluyen ataxia de la marcha, disartria, dismetría y alteraciones oculomotoras (nistagmo, movimientos oculares de seguimiento irregulares) - disautonomía: es característica de ambas formas clínicas. Prácticamente la totalidad de los pacientes tienen síntomas relacionados a lo largo del curso de la enfermedad y puede incluso ser la forma de presentación en algunos de ellos. La disfunción eréctil es universal en todos los pacientes varones (su ausencia debe hacer dudar del diagnostico) al igual que la incontinencia urinaria en las mujeres. La hipotensión ortostática es muy frecuente, aunque suele ser asintomática y sólo ponerse en evidencia mediante pruebas diagnósticas (se requiere una caída ortostática de la tensión arterial de 30 mmHg en la sistólica o de 15 mmHg en la diastólica). Otro síntoma consecuencia de la disregulación autonómica es la frialdad de manos y pies por alteraciones vasomotoras.- distonía: suele tener una distribución orofacial y aparecer como discinesias en relación con el tratamiento con levodopa, aunque puede aparecer de forma espontánea. La presencia de anterocollis también se considera característica de esta enfermedad. Otras alteraciones posturales distónicas que pueden verse son camptocornia (anteroflexión del tronco) y distonías axiales laterales (síndrome de Pisa) aunque no son específicas de MSA y pueden verse en sujetos con EP.- alteraciones piramidales: suelen ser hallazgos exploratorios (hiperreflexia, signo de Babinski) que no producen ningún síntoma.- trastornos del sueño REM: son más frecuentes que en la EP y otros parkinsonismos, perdiendo la atonía muscular durante esta fase y apareciendo actividad motora (Santamaría et al 2004).- alteraciones de la respiración: la presencia de patrones respiratorios nocturnos patológicos (estridor inspiratorio, suspiros y jadeos inspiratorios profundos involuntarios, ronquidos excesivos, apnea) son muy característicos de esta entidad y se deben a un mecanismo tanto central (alteraciones troncoencefálicas) como periférico (disfunción de las cuerdas vocales). Es importante su detección ya que se han relacionado con muertes súbitas durante el sueño (Santamaría et al 2004).- mioclonías: suelen ser distales, de pequeña amplitud y desencadenarse ante estímulos sensitivos. Suelen interferir con el temblor, dándole un patrón irregular.- alteraciones del habla: se produce un habla característica mezcla de disartria por afectación cerebelosa e hipofonía producida por el parkinsonismo y por alteraciones en el tono de las cuerdas vocales por distonía laríngea.- fenómenos vasomotores: traducidos clínicamente mediante frialdad y cianosis en manos y pies, incluso fenómeno de Raynaud.- labilidad emocional: es desarrollada por algunos pacientes en forma de llanto o risa inapropiados, aunque la presencia de una demencia franca se considera un criterio de exclusión (Ver “Criterios diagnósticos de AMS.jpeg”).DIAGNÓSTICOEl diagnóstico de la AMS continúa siendo clínico, mediante una adecuada anamnesis y exploración neurológica, aunque existen muchas pruebas complementarias que pueden ayudar al diagnóstico.Con el fin de evitar errores, Quinn propuso una serie de criterios diagnósticos tras la descripción de los hallazgos histológicos para facilitar la detección de esta enfermedad (Quinn 1989). Estos criterios han sido modificados para aumentar su precisión e ir incorporando los nuevos hallazgos procedentes de pruebas complementarias, dando lugar a unos criterios diagnósticos ampliamente aceptados (Gilman et al 2008). En ellos se distinguen tres categorías de certeza diagnóstica [Criterios diagnósticos de AMS.jpeg]: • AMS definitiva: requiere confirmación histológica. • AMS probable: requiere un criterio establecido de disautonomía junto con un cuadro de parkinsonismo que no responde a levodopa (formas AMS-P) o un síndrome cerebeloso (formas AMS-C).• AMS posible: requiere un cuadro de parkinsonismo (AMS-P) o síndrome cerebeloso (AMS-C) junto con dos hallazgos adicionales sugerentes de la enfermedad, uno de ellos reflejando un fallo autonómico.Estos hallazgos adicionales incorporan las alteraciones obtenidas en las pruebas complementarias, y además existe otra lista de hallazgos que apoyan el diagnóstico de AMS y otra de criterios de exclusión [“Hallazgos que apoyan o excluyen el diagnóstico de AMS.jpeg”], lo que les confiere una buena precisión diagnóstica. No obstante, su utilidad en la detección de casos precoces y monosintomáticos continúa siendo escasa, por lo que todavía en ocasiones el diagnóstico de la enfermedad se sigue llevando a cabo con cierto retraso.Aunque el diagnóstico de la AMS continúa siendo clínico existen numerosas pruebas complementarias que pueden aportar datos que permiten apoyar el diagnóstico mediante la demostración de la afectación de los diferentes sistemas o excluir otros diagnósticos alternativos. Muchos de estos hallazgos sólo aparecen en fases avanzadas de la enfermedad, cuando el diagnóstico está bien establecido clínicamente, por lo que su utilidad en fases iniciales es aún discutida. Las principales pruebas complementarias son:- resonancia magnética (RM): permite descartar causas secundarias y además aportar datos que apoyen el diagnóstico. Las secuencias convencionales muestran una atrofia del putamen, protuberancia, bulbo, cerebelo y pedúnculos cerebelosos medios. La cuantificación de la atrofia de los pedúnculos cerebelosos medios o el putamen mediante RM volumétrica han sido propuestos como marcadores radiológicos para AMS. Además se pueden observar aumentos de señal en secuencias potenciadas en T2 a nivel de la protuberancia (signo de la cruz o “hot-cross bun sign”) y del putamen (hipointenso junto con un borde hiperintenso lateral) que son relativamente característicos de la enfermedad. Sin embargo estos hallazgos no han sido valorados en fases iniciales de la enfermedad y no son absolutamente sensibles ni específicos para la AMS, por lo que no pueden ser considerados como diagnósticos sino simplemente como un elemento de apoyo más (Brooks et al 2009, Seppi et al 2010). - PET y SPECT: los estudios moleculares de imagen funcional suelen mostrar una reducción del sistema dopaminérgico tanto a nivel presináptico (transportador de dopamina-DAT) como a nivel postsináptico (receptor de dopamina D2). Estos estudios son útiles para diferenciar la AMS de la EP, donde sólo existe un déficit presináptico, pero sin embargo no permite diferenciarla de otros parkinsonismos degenerativos (parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal) donde también existe un déficit postsináptico añadido. Además los estudios mediante fluorodesoxyglucosa-PET muestran una reducción del metabolismo cerebral a nivel del putamen, tronco del encéfalo y cerebelo (Brooks et al 2009, Tatsch 2010).- ecografía transcraneal: en los últimos años se está generalizando el uso de la ecografía transcraneal para la visualización del parénquima cerebral por su rapidez, disponibilidad y escaso coste. La presencia de hiperecogenicidad en el núcleo lenticular y normalidad de la sustancia negra es un patrón sugerente de PSP o la variante parkinsoniana de la atrofia multisistema, y permite diferenciarlas de la EP, donde existe una hiperecogenicidad de la sustancia negra sin alteraciones de señal en los ganglios basales. Sin embargo la técnica tiene varios inconvenientes, como son la ausencia de ventana ósea en un 10% de sujetos y la gran dependencia de los resultados en el explorador (Berg et al 2008, Brooks et al 2009). - pruebas autonómicas: en muchas ocasiones permiten evidenciar alteraciones autonómicas asintomáticas y difícilmente identificables en la anamnesis, y valorar su distribución y severidad. La anormalidad de los resultados en las fases precoces de la enfermedad es un dato muy sugerente de AMS y permite distinguirla de la EP. Existen numerosos tests, aunque muchos de ellos tienen una disponibilidad limitada: medición de la tensión arterial en decúbito y en bipedestación para la detección de hipotensión ortostática, pruebas para valorar la taquicardia refleja y la variabilidad de la frecuencia cardiaca, tests de sudoración, medición del volumen vesical residual mediante ecografía,… Otra prueba de relativa importancia es la prueba de imagen de la inervación cardiaca simpática mediante metayodobenzilguanidina (MIBG) SPECT, que muestra que las neuronas postganglionares simpáticas se encuentran preservadas, al contrario que en la EP.- electromiografía (EMG) del esfínter anal externo: debido a la degeneración de las neuronas del núcleo de Onuf, el EMG del esfínter anal externo muestra signos de denervación. Aunque presente también en la parálisis supranuclear progresiva o fases avanzadas de la EP, la ausencia de denervación tras 5 años de evolución de la enfermedad hace muy improbable el diagnóstico de AMS (Paviour et al 2005).DIAGNÓSTICO DIFERENCIALLa gran variedad sintomática de la enfermedad junto con la validez de los criterios clínicos hace que el diagnóstico de AMS sea relativamente fácil cuando se ha desarrollado el cuadro de forma completa. Sin embargo, al inicio de la enfermedad, ésta puede presentarse de manera monosintomática de forma que el diagnóstico diferencial con otras entidades sea más complejo [Diagnóstico diferencial de parkinsonismo.jpeg] (Edwards et al 2008). Las principales enfermedades a tener en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial son:- enfermedad de Parkinson (EP): puede resultar difícil la distinción con la forma AMS-P por la presencia de un cuadro de parkinsonismo que en algunos casos puede responder a levodopa. Sin embargo esta respuesta suele ser incompleta y transitoria, no suele asociar temblor de reposo pero si inestabilidad postural precoz y la progresión es más rápida. Las pruebas complementarias pueden ayudar a su diferenciación pero en la mayoría de los casos, el desarrollo de otros síntomas permite el diagnóstico con el paso del tiempo. - parálisis supranuclear progresiva (PSP): la distinción entre las formas de predominio de parkinsonismo de la enfermedad es a veces difícil, pero la ausencia de alteraciones oculomotoras y caídas precoces, el inicio de la enfermedad con una edad más elevada y la presencia de disautonomía orientan hacia AMS. - ataxias de inicio en la edad adulta: las formas AMS-C pueden presentarse al inicio como un síndrome cerebeloso aislado o con otros síntomas menores que pueden plantear dudas diagnósticas con otras enfermedades que se presentan como ataxias de inicio en la edad adulta, como la degeneración alcohólica, la enfermedad celíaca, degeneraciones cerebelosas de origen paraneoplásico o cuadros hereditarios (ataxia espinocerebelosas-SCA, síndrome de temblor y ataxia asociado al X frágil).- fallo autonómico primario: en ocasiones la presentación aislada como disautonomía de la AMS la puede confundir con esta entidad pero con la progresión la aparición de nuevos síntomas que comprometen otros sistemas hacen más sencillo el diagnóstico.EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICOEl pronóstico de la AMS es malo, con una supervivencia media inferior a 9 años (Schrag et al 2008) sin encontrar diferencias entre ambas formas clínicas. El factor pronóstico adverso más establecido en términos de supervivencia y discapacidad es la presencia de fallo autonómico precoz (Tada et al 2007).MANEJO TERAPEÚTICOLamentablemente y pese a los múltiples ensayos realizados con diversos fármacos (hormona del crecimiento, riluzol, minociclina) ninguno ha demostrado un efecto neuroprotector que sea capaz de cambiar el curso de la enfermedad (Stefanova et al 2009), por lo que el único tratamiento disponible en la actualidad es el sintomático (Bhidayasiri et al 2008, Wenning et al 2009). - parkinsonismo: en todos los pacientes con AMS se debe realizar un ensayo terapéutico con levodopa, ya que hasta el 30% de los pacientes obtienen una respuesta adecuada, aunque esta suele ser menor que en los pacientes con EP y transitoria. Suelen requerir dosis mayores por lo que se recomienda llegar hasta 1g/d si es bien tolerado, ya que la aparición de discinesias orofaciales y el empeoramiento de la hipotensión ortostática limitan su uso. Los agonistas dopaminérgicos son peor tolerados y no parecen tener un efecto sobre los síntomas motores mayor que la levodopa. Otros fármacos que pueden ser útiles son la amantadina a dosis altas (300-600mg/d) y la paroxetina (30mg/d) que han resultado ser beneficiosos en algunos pacientes.- disautonomía: la necesidad de tratamiento debe estar guiada por la presencia de síntomas y la severidad de éstos.El tratamiento de la hipotensión ortostatica debe iniciarse con medidas conservadoras como el aumento de la ingesta hídrica y de sal, el uso de medias compresivas, inclinar el cabecero de la cama o evitar factores desencadenantes (alcohol, comidas copiosas, fármacos). Si estas medidas se muestran insuficientes se puede iniciar tratamiento con fludrocortisona (0.1-0.3mg por la noche) o midodrine (2.5-10 mg/8h sola o en combinación con fludrocortisona). Otros fármacos que pueden ser útiles son efedrina, piridostigmina o indometacina.La incontinencia urinaria puede mejorar mediante anticolinérgicos como oxibutinina (2.5-5 mg/8-12h) o el más moderno y mejor tolerado tolterodina (2mg por la noche). La impotencia en los varones puede mejorar con sildenafilo aunque hay que controlar la tensión arterial, ya que puede empeorar la hipotensión ortostática. - distonía: las distonías focales (facial, de los miembros, blefaroespasmo y anterocollis) pueden mejorar con toxina botulínica, aunque hay que tener mucha precaución en su administración, sobre todo en el tratamiento del anterocollis, ante la posibilidad de producir disfagia.- alteraciones del sueño REM: suelen responder bien a la administración nocturna de clonazepam.- alteraciones del patrón respiratorio: el estridor y las apneas nocturnas se pueden beneficiar de la aplicación de CPAP durante el descanso nocturno.- otras medidas no farmacológicas: la fisioterapia y la terapia ocupacional ayudan a mantener la movilidad y deambulación de los pacientes y retrasar el uso de dispositivos como andadores o sillas de ruedas. Los logopedas pueden mejorar los trastornos del lenguaje y de la deglución, así como proporcionar otras técnicas de comunicación. En fases muy avanzadas con disfagia severa cabe plantearse la posibilidad de una gastrostomía percutánea endoscópica.BIBLIOGRAFÍA- Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders (2008). Lancet Neurol;7:1044-55.- Bhidayasiri R, Ling H. Multiple system atrophy. (2008). Neurologist;14:224-237.- Brooks DJ, Seppi K. Proposed neuroimaging criteria for the diagnosis of multiple system atrophy (2009). Mov Disord;24:949-964.- Edwards M, Quinn N, Bhatia K (Ed). (2008). Parkinson’s disease and other movement disorders. New York: Oxford University Press.- Gilman S, Wenning GK, Low PA, Brooks DJ, Mathias DJ, Trojanowski JQ, et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy (2008). Neurology;71:670-676.- Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicotine sensitivity in a case of multiple system atrophy. 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