Ataxias hereditarias autosómicas recesivas

Las ataxias cerebelosas autosómicas recesivas (ACAR) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neurológicas raras (7/100.000) que incluyen trastornos en el sistema nervioso central y periférico, y que a veces afectan también otros sistemas y órganos (Espinós-Armero et al; 2005). Las ACAR se caracterizan por una degeneración o un desarrollo anormal del cerebelo y de la médula espinal, una herencia autosómica recesiva y, en casi todos los casos, por un inicio precoz, habitualmente antes de los 20 años de edad (Palau y Espinós; 2006). 

 

La herencia autosómica recesiva implica que para que una persona desarrolle la enfermedad tenga que recibir el gen patogénico (localizado en uno de los cromosomas no sexuales) de ambos padres, resultando así en un individuo homocigoto. Los padres de una persona afecta pueden no manifestar sintomatología si sólo son portadores de una copia alterada del gen (heterocigotos). En este caso cada uno de sus hijos tiene una probabilidad del 25% (1 en 4) de manifestar la enfermedad. Si uno de los padres tiene dos copias del gen patológico y el otro tiene una copia, entonces cada uno de sus hijos tiene un 50% (1 en 2) de riesgo de ser homocigoto y de desarrollar la enfermedad. Debido a que la mayoría de los trastornos recesivos son raros, un niño tiene mayor riesgo de una enfermedad recesiva si los padres son de la misma región o tienen lazos de consanguinidad, una vez que los individuos relacionados tienen una probabilidad más alta de haber heredado el mismo gen raro de un ancestro común. En ocasiones puede resultar difícil reconocer la historia familiar, una vez que pueden pasar varias generaciones sin que se manifieste la enfermedad. En este tipo de herencia es igualmente probable que las enfermedades ocurran en varones y en hembras. 

 

En las ACAR se incluye un vasto número de enfermedades (ver tabla 1), de la cuales la ataxia de Friedreich y la ataxia telangiectasia, seguidamente descritas en más detalle, constituyen las formas más frecuentes (para más detalles de las demás ver las revisiones de Palau y Espinós; 2006 y de Embiruçu et al; 2009). Se han descrito varias alteraciones genéticas (mutaciones) causales, que permiten que se haga un diagnostico molecular, aunque queden por descubrir otras (ver tabla 1).

 

La ataxia de Friedreich (AF) es la ACAR más común a nivel mundial, afectando 2 a 4 individuos en cada 100.000 (Palau y Espinós; 2006). Esta enfermedad se caracteriza por una combinación de síntomas sensoriales y del cerebelo. La inestabilidad en la marcha suele ser el primer síntoma en manifestarse. La disartria está también entre los primeros síntomas, dando lugar a un discurso casi incomprensible. Los reflejos tendinosos profundos están ausentes, pero el reflejo plantar extensor (signo de Babinski) suele estar presente. Tambíen presentan alteraciones en la motilidad ocular externa. La función cognitiva habitualmente se conserva. Alteraciones sistémicas, cómo la cardiomiopatía hipertrófica, defectos de la conducción cardíaca y la diabetes, pueden ocurrir. El pie cavo y la escoliosis están casi siempre presentes. La AF se manifesta generalmente antes de la adolescencia, pudiendo ocurrir entre los 2 y los 25 años de edad, aunque existen formas de inicio tardío, habíendose descrito casos de inicio en la séptima y octava décadas de la vida Dada su evolución progresiva, pasados unos 10 a 15 años del inicio, los pacientes suelen precisar silla de ruedas. Aunque haya variaciones, la muerte, generalmente secundaria a la cardiomiopatía progresiva, surge en media a los 38 años (rango 5 a 70 años) (Embiruçu et al; 2009).

 

Tipo de ataxia Enfermedad Proteína (Gen) Localización (cromosomas)

Congénitas Síndrome de Joubert Varios 2, 6, 9, 11 y 12

Ataxia tipo Cayman Cayataxina (ATCAY) 19

Hipoplasia cerebelosa asociada con el receptor de VLDL Receptor de VLDL (VLDLR) 9

Metabólicas Ataxia con defictde vitamina E Alpha-tocopherol transfer protein (α-TTP) 8

Abeta-lipoproteinemia Microsomal trygliceride transfer protein (MTP) 4

Xantomatosis cerebrotendinosa Sterol 27-hydroxylase (CYP27) 2

Enfermedad de Refsum Varios 6 y 10

Reparación del ADN Ataxia telangiectasia (ATM) 11

Ataxia con apraxia oculomotora 1 Aprataxina (APTX) 9

Ataxia con apraxia oculomotora 2 Senataxina (SETX) 9

Ataxia telangiectasia-“like” (MRE11A) 11

Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (TDP1) 14

Xeroderma Pigmentosum Varios 2, 3, 6, 9, 11, 13, 16 y 19

Degenerativas Ataxia de Friedreich Frataxina (FRDA) 9

Síndrome atáxico mitocondrial recesivo Polimerasa γ(POLG) ?

Ataxia espástica recesiva de Charlevoix-Saguenay Sacsina (SACS) 13

Ataxia cerebelosa con reflejos tendinosos retenidos de inicio precoz ? 13

Ataxia espinocerebelosa de inicio Infantil Twinkle (C10orf2) 10

Síndrome de Marinesco-Sjögren Varios 5 y 18

Ataxia cerebelosa con deficiencia de coenzima Q ? ?

Ataxia de la columna posterior con retinitis pigmentosa (AXPC1) 1

 

 

Han sido descritas mutaciones en el gen FRDA, que codifica una proteína llamada frataxina, que está involucrada en la regulación del hierro a nivel mitocondrial, cómo la causa de la AF. El deterioro de la cadena respiratoria mitocondrial, aumento del hierro en las mitocondrias y el aumento de daño oxidativo se observa cuando la cantidad de frataxina es deficiente (Embiruçu et al; 2009). La mutación más frecuente corresponde a una expansión, de un motivo GAA, en el intrón 1 del gen FDRA. Los individuos normales tienen dos copias (alelos) del gen con menos de 40 repeticiones GAA. Los pacientes son generalmente portadores de la expansión en homocigosis (en los dos alelos del gen) y pueden tener entre 70 hasta 1700 repeticiones, bloqueando la producción de frataxina. Los individuos portadores de la expansión en heterocigosis (en un sólo alelo), habitualmente no desarrollan la enfermedad. Solamente unos 4% son heterocigotos compuestos, con una combinación de una expansión GAA en un alelo y una mutación puntual en el otro, produciendo la enfermedad (Schmucker y Puccio; 2010). 

 

La ataxia telangiectasia (AT) es también una de las ACARs más comunes, con una prevalencia estimada de 1-2,5/100.000. Esta afecta varios sistemas, siendo caracterizada por ataxia cerebelosa (pérdida de coordinación) progresiva, apraxia oculomotora telangiectasia oculocutánea (agrandamiento de los vasos sanguíneos de los ojos), trastornos de inmunidad con frecuentes infecciones sino-pulmonares, susceptibilidad a malignidad (especialmente leucemia y linfoma), y elevada sensibilidad a la radiactividad ionizante. Así, los pacientes con AT no deben ser sometidos a radioterapia o a rayos X innecesarios. La enfermedad empieza habitualmente en la infancia (de 2 a 4 años) por ataxia. Las telangiectasias son el segundo signo más prevalente de la enfermedad y suelen aparecer entre los 2 y 8 años de edad. Además, las alteraciones oculares están presentes en casi todos los pacientes. La degeneración cerebelosa es progresiva hasta la edad adulta pudiendo ser necesario el uso de silla de ruedas a la edad de 10 años. La esperanza de vida esta reducida, pero la calidad de vida ha mejorado y los pacientes pueden sobrevivir hasta los 20 años de edad o más (Chun y Gatti; 2004; Palau y Espinós; 2006). 

 

Estudios genéticos indican que el gen responsable por esta enfermedad, el gen ATM, está localizado en una región del cromosoma 11 y codifica una proteína que está involucrada en el control del ciclo celular y de la reparación del ADN. Más de 400 mutaciones diferentes, que se distribuyen por todo el gen, se han asociado con la AT. La mayoría de los pacientes heredan mutaciones distintas de cada uno de los progenitores, por lo que son heterocigotos compuestos (Chun y Gatti; 2004). Como consecuencia de esta heterogeneidad genética suelen haber también variaciones en el fenotipo de la enfermedad (para una revisión ver Chun y Gatti; 2004). 

 

Cuando haya sospecha clínica de ACAR , el diagnóstico puede apoyarse en pruebas complementarias cómo neuroimagen (MRI) y exámenes electrofisiológicos. La neuroimagen sirve para distinguir entre ACAR del desarrollo y ACAR degenerativas. Para las ACAR asociadas a enfermedades metabólicas puede ser necesario realizar pruebas bioquímicas o de actividades enzimática. El análisis de las mutaciones en los respectivos genes (tabla 1), no solo permite la confirmación del diagnóstico clínico sino que además es útil para la detección de portadores, el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal.

 

Para la mayoría de las ACAR aún no hay un tratamiento efectivo, hay solamente algún tratamiento dirigido a síntomas específicos. Sin embargo, la aplicación de suplementos, en los casos de ataxia con deficiencia en coenzima Q o en vitamina E, abeta-lipoproteinemia y xantomatosis cerebrotendinosa, puede surtir mejoras (Palau y Espinós; 2006).

 

Chun HH, Gatti RA (2004). Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair (Amst). 3: 1187-96. 

Embiruçu EK, Martyn ML, Schlesinger D, Kok F (2009). Autosomal recessive ataxias: 20 types, and counting. Arq Neuropsiquiatr. 67: 1143-56. 

Espinós-Armero C, González-Cabo P, Palau-Martínez F (2005). Autosomal recessive cerebellar ataxias. Their classification, genetic features and pathophysiology. Rev Neurol. 41: 409-22.

Palau F, Espinós C (2006). Autosomal recessive cerebellar ataxias.Orphanet J Rare Dis. 1: 47.

Schmucker S, Puccio H (2010). Understanding the molecular mechanisms of Friedreich's ataxia to develop therapeutic approaches.Hum Mol Genet. doi:10.1093/hmg/ddq165.