• Factores etiológicos y etiopatogénicos de la Esclerosis Múltiple

     

    La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de etiología desconocida. Se presume una causa autoinmune, pero de origen no completamente conocido, y en cualquier caso, multifactorial, con participación e interacción de diferentes factores genéticos de susceptibilidad y diversos factores ambientales.
     
    La inmunidad de la enfermedad desmielinizante inflamatoria
    Existen varios modelos experimentales que intentan reproducir la EM. De ellos el más importante es el de la Encefalomielitis Alérgica Experimental (EAE). La EAE es una enfermedad inflamatoria y autoinmune del Sistema Nervioso Central (SNC) que es inducida tras la inmunización con antígenos derivados de la mielina y la transferencia de células T específicas activadas frente a dichos antígenos. Los infiltrados inflamatorios y la desmielinización producida en esta enfermedad se asemejan mucho a los encontrados en la EM. Existen también varios modelos de EAE, pero la mayoría de ellos son los realizados con células T mielina-específicas de tipo CD4. 
    Hasta hace poco se pensaba que el principal efector en la patología de la EAE y la EM era el linfocito CD4-Th1. Esta idea provenía de la capacidad para inducir la enfermedad tras la inoculación de células Th1, así como la relación encontrada entre la actividad de la enfermedad y las citoquinas pro-inflamatorias producidas por este tipo celular (IFN- y IL-12).
    Sin embargo varios hallazgos durante la última década nos han llevado a cuestionarnos este paradigma, y a reconocer la importancia de otros tipos celulares, como el Th17. Uno de ellos es el descubrimiento de que aquellos ratones deficientes de IL-12, IFN- y TNF- sí podían desarrollar una forma severa de EAE, mientras que aquellos que eran deficientes de IL-23 (citoquina esencial para la producción de linfocitos Th17) eran completamente resistentes a la enfermedad (Goverman J; 2009). 
     
       Autoinmunidad 
    Las marcas distintivas de la EM son la presencia de infiltrados inflamatorios y las placas de desmielinización en el cerebro y la médula espinal. Como ya se ha dicho, durante mucho tiempo se pensó que la principal célula implicada en la patogenia de estas lesiones era el linfocito CD4-Th1. A medida que se ha ido avanzando en el conocimiento de la enfermedad, y a partir de los resultados de numerosos estudios, se ha ido descubriendo la participación, a veces variable, de otros tipos celulares, incluyendo los CD8, otros tipos de células T, y también las células B.
    Todavía no se conoce con exactitud cuál es el papel exacto y completo de cada una de ellas, ni si las diferencias encontradas entre los diferentes trabajos podrían ser debidas únicamente al uso de diferentes protocolos de investigación, o serían el reflejo de la existencia de diferentes vías etiopatogénicas de la enfermedad. Es más podría ser que al menos parte de la variabilidad existente entre los diferentes patrones histopatológicos, manifestaciones clínicas y curso evolutivo de los pacientes, fuera explicada por estas diferencias en la participación de los diferentes tipos celulares en la génesis de la EM (Goverman J; 2009, Schreiner B; 2009). 
     
       Linfocitos T
    El hecho de que tradicionalmente se haya primado el estudio y el papel de los linfocitos CD4 en la EM se debe a que la inducción del protocolo es más sencillo para las CD4 (al estar activadas por las moléculas HLA-II, presentes en todos los tipos celulares del organismo), frente a las CD8 (activadas por la HLA-I, presentes únicamente en aquellas células que actúan como células presentadoras de antígenos). Además, la asociación entre susceptibilidad genética y EM es también mayor para las HLA-II que para las HLA-I.
    No obstante, los mecanismos generales de activación y generación de células T-auto reactivas son bastante similares. En primer lugar, para iniciar la inflamación en el SNC las células T mielina-específicas deben ser activadas en la periferia, y posteriormente ganar acceso al SNC. Una vez aquí son reactivadas por las células presentadoras de antígenos (CPA’s), y esta reactivación desencadena la producción de diferentes mediadores solubles por diferentes tipos celulares, que recluta más células y extiende y potencia la inflamación. 
    La forma y el lugar de activación de las células T mielina-específicas no son del todo conocidos. Parece ser que las células T son activadas primero en los ganglios cervicales de drenaje del LCR. Esto sugiere que varios antígenos de mielina son presentados en estos ganglios de forma constitutiva. Otro posible mecanismo para la generación de las células T mielina-específicas en la periferia es por el mecanismo de mimetismo molecular.
    Una vez activadas las células cruzan la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo (BSL) (barrera epitelial que recubre los plexos coroideos y las vénulas meníngeas). Las células epiteliales de esta barrera expresan de forma constitutiva diferentes selectinas y moléculas de adhesión, que son las que permiten el paso de las células T activadas al espacio subaracnoideo. 
    Es en este espacio donde se piensa que se lleva a cabo la vigilancia inmune, de tal forma que si estas células T-activadas son reactivadas por la presentación de antígenos por la CPA’s del espacio subaracnoideo, se producen más cambios inflamatorios que conllevan a la activación de las células endoteliales de la barrera hemato-encefálica (BHE), (las cuales no estaban expresando las moléculas de adhesión en un primer momento), y eso permite el paso de más células inmunes, ahora al espacio perivascular de la BHE. Esto continúa extendiendo la cascada inflamatoria y generando más citocinas y moléculas de señalización, que finalmente permiten la migración de las células inmunitarias al parénquima (Bennett; 2009, Goverman J, 2009, Schreiner B; 2009).
     
    Células CD4 
    Para el paso de la BSL parece ser muy importante el ligando CCR6, que se expresa en las células CD4 activadas. Esta molécula es el ligando de la CCL20 (molécula de adhesión expresado de forma constitutiva en las células epiteliales de la BSL). Una de las moléculas de adhesión que aparecen en las células endoteliales activadas de la BHE parece ser la VCAM-1 (molécula de adhesión vascular celular-1), cuyo ligando (la integrina  VLA-4 o CD49) es la diana terapéutica del anticuerpo monoclonal natalizumab. En cuanto al paso al parénquima cerebral la citocina fundamental parece ser el TNF. 
    Las CPA’s que reactivarían a las CD4 en el espacio subaracnoideo serían los macrófagos y las células dendríticas (DC).
    Figura 1. Proceso de activación de las células T.

     

     

    Células CD8 
    Se ha encontrado que las células CD8 activadas expresan PSGL1 (ligando 1 de la glicoproteína pre-selectina), cuyo receptor se expresa de forma constitutiva en la BSL. 
    En condiciones de no inflamación las células endoteliales, las células dendríticas, los macrófagos y algunas células microgliales pueden presentar moléculas HLA-I. Sin embargo, todavía no conocemos cuál o cuáles de estas células son las que reactivarían a las CD8. Una vez que la inflamación ha comenzado todas las células del SNC pueden presentar moléculas HLA-I. Pero, igual que ocurría antes, tampoco conocemos cuáles de estas células son las que son atacadas por las CD8. 
     
       Linfocitos B
    Desde hace poco tiempo cada vez se les presta más atención a las células B dentro de la patogenia de la EM.
    Las vías en las que los linfocitos B pueden participar en la patogenia de la EM no se conocen por completo, pero se han postulado varias. Entre ellas se encuentran: (Derfuss T; 2010, Franciotta D; 2008)
    - La producción de anticuerpos contra la mielina, axones y neuronas. Esta hipótesis está avalada por la existencia de las bandas oligoclonales (BOG) en el líquido-cefalorraquídeo (LCR), y por la presencia de depósitos de anticuerpos (AC) y complemento en la vaina de mielina de las lesiones de EM. Se han identificado AC frente a estructuras de la mielina (como el anti-MOG, anti-MBP) y también frente a estructuras del axón o de la interfaz axón-mielina (como el anti-neurofascina y el anti-contactina 2). Sin embargo, el papel patogénico de estos anticuerpos permanece controvertido ya que su retirada del plasma no resuelve la enfermedad, y que la mayoría de los tratamientos dirigidos frente a las células B, como es el caso del rituximab parece ejercer su efecto modulando la función de los linfocitos B, más que deprimiendo la síntesis de auto-anticuerpos. 
    - La participación como células presentadoras de antígenos. De hecho se han encontrado células B en los folículos terciarios de las meninges de los pacientes con EM.
    - La participación como células reguladoras produciendo diversas citocinas y/o reclutando células T reguladoras. 
     
       Inmunotolerancia en el sistema nervioso central
    La inmunotolerancia es el proceso por el cual el sistema inmunitario desarrolla tolerancia frente a los antígenos propios, con la finalidad de evitar respuestas autoinmunes. 
    Ésta inmunotolerancia se desarrolla fundamentalmente a nivel central, en el timo, durante el proceso de maduración de los linfocitos T. Aquí la inmunotolerancia se produce mediante un mecanismo de destrucción de aquellos timocitos con una alta actividad frente a los complejos HLA-autoantígeno (HLA-AA). Sin embargo existen varios mecanismos por los cuales se puede escapar esta inmunotolerancia central. 
    - En primer lugar, aquellos Timocitos que expresan un TCR con baja afinidad por el complejo HLA-AA pueden no ser eliminados en el timo, debido a su baja auto-actividad. Este parece ser el principal mecanismo por el cual se producen timocitos autoreactivos frente a péptidos de mielina.
    - En segundo lugar, aquellos timocitos que reconocen péptidos de mielina que no se unen bien a la molécula HLA, pueden quedar también libres, debido a que ese complejo HLA-AA es muy poco frecuente precisamente por la mala unión del péptido al HLA. 
    - Y por último, también se pueden generar células autorreactivas por un mecanismo de mimetismo molecular después del contacto con un antígeno externo. 
    La baja afinidad de estas células T por los auto-antígenos hace que normalmente no se unan a auto-antígenos en la periferia, y que estén circulando en un estado de “ignorancia”. Pero hay situaciones en las que la afinidad puede aumentar como por ejemplo tras una infección. En estos casos puede aumentar la expresión de moléculas HLA y moléculas co-estimuladoras en las CPA’s, lo que llevaría a un aumento en la interacción entre las CPA y las Células T. 
    Para mayor seguridad y evitar las respuestas autoinmunes existen también mecanismos de inmunotolerancia a nivel periférico, sobre los linfocitos ya circulantes. Esta vigilancia adicional es llevada a cabo por las células T reguladoras (Treg). 
    Éstas son unas células T especiales que expresan el marcador Foxp3. La mayoría son generadas en el timo, y se piensa que son timocitos que durante su desarrollo habían mostrado una actividad intermedia frente a autoantígenos. También se ha encontrado producción de estas Treg en estructuras diferentes al timo, como por ejemplo a partir de las DC asociadas a intestino. La génesis de estas Treg a nivel del SNC es un tema de importante investigación, pero todavía no se ha podido demostrar. 
    La forma de actuación de las Treg todavía no es completamente conocido y se han formulado varias hipótesis entre las que se encuentran:
    - Deprivación de los niveles de IL-2 en varios tipos celulares, lo que lleva a su muerte celular.
    - Expresión de granzyme B, molécula implicada en la apoptosis mediada por células T-citotóxicas.
    - Aumento de la producción de IL-27 (que aumenta la cantidad de células productoras de IL-10, una citocina anti-inflamatoria).
    - Y disminución de citocinas proinflamatorias como por ejemplo el IFN-
    El papel de las Treg en la EM no es del todo conocido, pero parece jugar un papel muy importante. En primer lugar los pacientes con EM presentan una disminución de la actividad supresora de dichas células in vitro. De igual manera se ha encontrado una disminución de la proporción de células Treg en los pacientes con EM-RR, aunque no en las formas EM-SP ni EM-PP. Por último, la mayoría de los tratamientos actualmente utilizados (Glucocorticoides, acetato de glatirámero, IFN-, IFN-, IG IV) tienen un efecto positivo restaurando los niveles y la funcionalidad de las células foxp3+ en los pacientes con EM, y el CD49 (diana del natalizumab) se expresa en una sub población de células Treg (Bennett J; 2009, Schreiner B; 2009, Anderton S; 2008, Cassan C; 2007). 
     
        Patogenia de la desmielinización y del daño tisular 
    Los mecanismos a través de los cuáles tiene lugar la desmielinización y el daño tisular en la EM no están completamente establecidos. De hecho incluso se ha postulado que puedan existir diferentes vías patogénicas en diferentes pacientes (ver patrones histopatológicos en 4.1.1.1)
    Ya dijimos antes que la principal célula efectora parece ser el linfocito T-CD4. Antiguamente se pensaba que la enfermedad estaba mediada por los linfocitos CD4-Th1, pero actualmente se reconoce la participación de por lo menos los Th1 y los Th17. Las citocinas inflamatorias liberadas por los linfocitos Th1 incluyen el IFN-TNF-y la IL-2. Éstas activan fundamentalmente a macrófagos que liberan más citocinas y mediadores solubles que perpetúan la inflamación. Por otra parte, las citocinas inflamatorias IL-17A, IL-17F e IL22, secretadas por los Th17 promueven la infiltración con neutrófilos, que a su vez también potencian la cascada inflamatoria (Schreiner B; 2009, Goverman J; 2009). Los CD8 también han demostrado actuar en la patogenia de la enfermedad, tanto a través de la secreción de más citocinas inflamatorias, como por daño directo por lisis celular. Y por último hay que reconocer la participación de los linfocitos B, que podría ser a través de 1) la síntesis de auto-anticuerpos contra estructuras de la mielina o del axón, o 2) funcionando como células reguladoras mediante la producción de citocinas o como células presentadoras de antígenos (ver epígrafe anterior). 
     
    Figura 2. Esquema de la patogénesis de la esclerosis múltiple.
    En relación con el daño axonal, además de un daño axonal de carácter agudo en relación con la placa aguda de inflamación-desmielinización, existe un daño axonal que se produce con independencia de estas placas y que parece sería el principal responsable de la discapacidad desarrollada por la o el paciente (Trapp B.D; 1998). Algunos de los mecanismos implicados en el mismo se recogen en la tabla 1.
     
    Tabla 1: Potenciales mecanismos patogénicos del daño axonal.
    Daño primario
    - Daño colateral.
    - Ataque directo por células T (CD8) y/o auto-anticuerpos.
    - Daño por factores solubles: citoquinas inflamatorias, etc.
    - Apoptosis de los oligodendrocitos.
    Daño secundario
    - Degeneración walleriana desde las lesiones distales.
    - Pérdida de factores tróficos por parte de los axones demielinizados.
    - Hopxia virtual.

     

     

     

    Factores ambientales 
    Entre los factores ambientales los estudios de migración han puesto de manifiesto que la exposición al posible factor de riesgo ocurre a una edad temprana, fundamentalmente antes de la adolescencia, y a nivel macro-ambiental, sin influencia del ambiente familiar. Los individuos que migran antes de la adolescencia, adquieren el riesgo de padecer EM de la población a la que llegan, mientras que aquellos que migran pasada dicha edad, mantienen el riesgo de su área geográfica de origen.
    Existen varios factores que se han señalado como los posibles responsables. Estos son: la vitamina D y la exposición a la luz UV solar, tabaco y agentes infecciosos.
     
       Infecciones 
    Continuamente y de forma regular se siguen publicando estudios en los que se implica a diferentes agentes infecciosos como responsables, al menos en parte, de la etiopatogenia de la EM. 
    Los principales candidatos son: VEB, HHV-6, HERV (multiple sclerosis associated human endogenous retrovirus), y Chlamydia pneumoniae.
    HERV y HHV-6
    Ambos virus se piensa que tienen alguna relación con las enfermedades autoinmunes, bien como factores de susceptibilidad o como propios agentes patogénicos. 
    - En el caso del HERV se ha publicado la expresión de genes y/o proteínas virales en los pacientes con EM. 
    - En el caso del HHV-6 no se ha podido confirmar la existencia de ARN específico del virus a nivel cerebral, ni diferencias significativas a nivel de la sangre periférica. 
    Por último, existe la posibilidad de que ambos virus interactúen entre sí en la etiopatogenia de la EM, lo que ha dado lugar al término de la hipótesis de los dos-disparos, según la cual la EM podría ser causado por dos virus interactuando entre sí (Christensen T; 2007, Giovannoni G; 2007, Gilden D; 2005).

     

     

    VEB
    La asociación entre el VEB y la EM es fuerte, como se ha podido comprobar en diferentes estudios epidemiológicos y de laboratorio. Esta asociación podría ser causativa, o simplemente un desencadenante no específico de la cascada autoinmune. (Milo R; 2010, Giovannoni G; 2007, Giovannoni G; 2006; Gilden D; 2005)
    En cuanto a estudios epidemiológicos existen multitud de trabajos de caso-control y de cohortes, en los que se encuentra siempre un mayor porcentaje de pacientes seropositivos al VEB en el grupo con EM que en el grupo control sano (aproximadamente el 83-99-99% respecto al 42-72-90%). También se ha descrito mayor riesgo de padecer EM en aquellos pacientes que han tenido mononucleosis o infección sintomática por el VEB frente a aquellos en los que no ha sido sintomática (odds ratio de 2.3 (Intervalo de confianza al 95% de 1.7-3, P < 10_8). Y por último, mayor riesgo de padecer EM en aquellos pacientes con títulos altos de anticuerpos anti-VEB frente a aquellos con títulos bajos.
    En cuanto a estudios de laboratorio existen multitud de evidencias de que el VEB podría desencadenar una respuesta autoinmune frente a diferentes estructuras de la mielina por medio de un mecanismo de mimetismo molecular.
    Existen otras muchas teorías sobre la implicación del VEB en la patogenia de la EM como por ejemplo: la generación de células B inmortales resistentes a la apoptosis, la activación a través del VEB de otros virus, como el HERV que sería en último extremo el responsable de la enfermedad,…
    Por último, también hay que mencionar la posible relación del VEB con una recaída de la enfermedad. En concreto un estudio apunta que los pacientes con EM con un brote activo tienen replicación periférica del VEB comparado con aquellos pacientes con EM estable.
    Chlamydia
    Otro patógeno que se ha señalado como posible participante en la génesis de la EM es la Chlamydia pneumoniae.
    Algún estudio epidemiológico ha defendido esta teoría. Un ejemplo es el “Nurses Health Study”, un estudio caso-control realizado en EEUU en el cual se encontró una asociación entre la presencia de anticuerpos Ig G en suero frente a C. pneumoniae y riesgo de padecer EM (odds ratio de 1,7, CI 95% 1,1-2,7), y dicha asociación se mantuvo tras ajustar por sexo, edad, latitud de residencia en el momento del nacimientos y consumo de tabaco. Igualmente se ha señalado una posible asociación con la aparición de nuevos brotes de EM (riesgo aumentado por 3) tras infecciones agudas respiratorias por C. pneumoniae.
    Pero la mayoría de los datos de estudios serológicos y biológicos de los diferentes grupos de investigación son controvertidos. Algunos centros han llegado a describir la existencia de ADN de C. pneumoniae en el LCR de pacientes con EM, con porcentajes que pueden variar entre un 30% y un 80%, mientras que otros grupos no encuentran esta presencia de ADN en ningún paciente. Lo mismo ocurre con los estudios serológicos y en los estudios de anticuerpos contra C. pneumoniae en las BOC. 
    Esta variabilidad podría ser debida a la falta de métodos estandarizados de detección de C. pneumoniae, pero en definitiva se podría concluir que en el momento actual no existen datos suficientes para asegurar la asociación de la C. pneumoniae con la EM (Ebers G; 2008, Giovannoni G; 2006, Gilden D; 2005).
     

     

     

         Vitamina D 
    Dos factores a los que se ha atribuido la explicación de la relación entre la geografía, en concreto la latitud, y la incidencia de EM son la Vitamina D y la exposición a la luz solar.
    Existen numerosos datos experimentales y epidemiológicos, avalados por diferentes estudios, que sugieren que altos niveles de Vitamina D disminuyen el riesgo de EM (Milo R; 2010, Pierrot-Deseilligny C; 2009, Ebers G; 2008, Giovannoni G; 2007). 
    En un estudio prospectivo publicado en 2006 y realizado en más de 7 millones de militares de EEUU se encontró que aumentos de 50 nmol/l de 25-Hidroxivitamina D suponía un descenso en el riesgo de desarrollar EM, con una odds ratio de 0.59, 95% intervalo de confianza 0.36–0.97; P < 0.02). Sorprendentemente esta asociación solo se encontró para personas de raza blanca, y no para negros e hispanos. (Munger KL; 2006).
    Existen también diferentes estudios experimentales en los que la vitamina D es capaz de inhibir el modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE). (Spach KM; 2006)
    Parece ser que la Vitamina D ejercería su acción a través de una modulación del sistema inmune y la regulación de diferentes Interleukinas, como por ejemplo la inhibición de la IL-12. 
     
       Tabaco 
    Otro factor ambiental relacionado con el desarrollo de EM es el tabaco. Se han realizado muchos estudios a este respecto. Un meta-análisis de varios de estos estudios arroja una odds ratio para el consumo de tabaco de 1.36 (95% Intervalo de confianza 1.19–1.54). (Ebers G; 2008, Giovannoni G; 2007, Hawkes CH; 2005,).
     
       Otros
    Muchos otros factores se han propuesto en algún momento como posiblemente relacionados con la patogenia o el riesgo de padecer EM. Entre ellos se han citado solventes orgánicos, estrés psicológico, tipos de dieta, alto nivel educativo, teoría de la “higiene”, orden de nacimiento en la familia, edad a la que se adquieren las primeras infecciones, nivel de estrógenos, otros agentes infecciosos como Acinetobacter, Pseudomona aeruginosa, etc, aunque ninguno de ellos con suficientes evidencias (Milo R; 2010, Ebers G; 2008, Hawkes CH; 2005).

     

     

     
    REFERENCIAS
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