EXPRESIÓN ATÍPICA DE LA MUTACIÓN DYT1

Fecha publicación:

01-03-2012

Autor:

Octavio Rodríguez Gómez

Coautores: 
Cristina Valencia Sánchez
Sara García Ptacek
María José Catalán Alonso

Descripción:

  Se trata de un varón sin antecedentes  personales de interés que a la edad de 27 años comienza a presentar sensacion de agarrotamiento y posturas anómalas de la mano derecha, que aparecen sólo cuando intenta escribir. En este momento se diagnostica de distonía ocupacional (calambre del escribiente) y se inicia tratamiento con clonazepam, que mantiene durante unos meses con escasa o nula respuesta, se probaron también fármacos anticolinérgicos sin beneficio mantenido.  Desde entonces ha estado recibiendo inyecciones periódicas de toxina botulínica con aceptable control de los síntomas. Desde el inicio la distonía no ha evolucionado y se mantiene restringida exclusivamente a la mano derecha, apareciendo únicamente durante el acto de escribir.                     

  Cuando el paciente tenía 54 años, su hija de 7 años, por lo demás sana, comienza a presentar posturas anómalas en pierna derecha, que rápidamente se extienden al resto de extremidades. Se establece el diagnóstico de distonía generalizada primaria y se realiza estudio genético, que resulta positivo para la mutación DYT 1.

  Teniendo en cuenta los antecedentes del padre, aunque su fenotipo no era típico, se decide realizar  también estudio genético, que arroja un resultado igualmente positivo para DYT 1.

Despliega el Juicio Clínico para ver el diagnóstico

Discusión clínica del caso: 

  DYT 1 es la causa más frecuente de distonía  generalizada primaria. Fue descrita por primera vez por Oppenheim en 1911. Se trata de un trastorno de herencia autosómica dominante con penetrancia baja (entorno al 30%) (1). En 1997 se identificó la mutación causal de la mayoría de los casos: la deleción de un triplete GAG en el exón 5 del gen DYT 1/ TOR1A, que codifica para una proteína llamada TorsinA, cuya función no ha sido todavía completamente esclarecida.

  Desde un punto de vista fenotípico suele manifestarse en la infancia, con posturas anómalas que comienzan en una extremidad (usualmente en una pierna); en poco tiempo el fenómeno distónico tiende a generalizarse y afectar al resto de extremidades, con relativo respeto de la región craneocervical.

  El interés del caso radica en la atípica expresión clinica de la DYT 1  en nuestro paciente, en el que se presentó como una distonía focal de inicio relativamente tardío, sin generalización posterior. Resulta también llamativa la variabilidad fenotípica dentro de una misma familia.

  No se conocen bien los factores que determinan la baja penetrancia y la variabilidad fenotípica de este trastorno monogénico. Se cree que variantes genéticas en el alelo no mutado podrían modificar el riesgo de desarrollo de distonía. (2). Factores ambientales como la profesión del sujeto podrían también influir en la expresión fenotípica, en el caso, por ejemplo, del desarrollo de una distonía ocupacional. Recientemente se han descrito en portadores sanos mediante técnicas neurofisiológicas anomalías en el procesamiento sensorial (3) (4) y sutiles alteraciones en la corteza motora y los ganglios basales evidenciados mediante neuroimagen funcional (5) (6).

  Se cree que la presencia de la mutación DYT 1 da lugar a un endofenotipo caracterizado por un procesamiento sensorimotor anómalo que predispone a un riesgo de desarrollar distonía; este riesgo estaría modulado por otros factores genéticos y ambientales que darían cuenta de la penetrancia incompleta y de la variabilidad fenotíopica. (7).

  Cada vez son más frecuentes en la literatura los casos de expresión clínica atípica de la mutación DYT 1, ya sea por inicio tardío, formas focales o implicación craneocervical. (8). Se ha comunicado el caso de una familia en la que la mutación se manifestó (al igual que en nuestro caso) en varios miembros con calambre del escribiente. (8).

  Teniendo en cuenta toda esta variabilidad fenotípica, desde un punto de vista operativo, la EFNS recomienda hacer un estudio genético en busca de DYT 1 individuos menores de 30 años con distonía primaria de inicio en una extremidad, pero también en mayores de 30 años que tengan un familiar de primer grado con distonía de inicio precoz.  (1) Nuestro caso ilustra la rentabilidad de esta aproximación diagnóstica.

Bibliografia: 

1. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. A. Albanesea,b, F. Asmusc, K. P. Bhatiad, A. E. Eliaa,b, B. Elibole, G. Filippinia, T. Gasserc,

J. K. Kraussf, N. Nardoccia, A. Newtong and J. Valls-Sole´h. European Journal of Neurology 2011, 18: 5–18

2. Risch NJ, Bressman SB, Senthil G, Ozelius LJ: Intragenic Cis and Trans modification of genetic susceptibility in DYT1 torsion dystonia. Am J Hum Genet 2007, 80:1188-93.

3. Fiorio M, Gambarin M, Valente EM, Liberini P, Loi M, Cossu G, Moretto G, Bhatia KP, Defazio G, Aglioti SM, Fiaschi A, Tinazzi M: Defective temporal processing of sensory stimuli in DYT1mutation carriers: a new endophenotype of dystonia? Brain 2007, 130:134-42.

4. Fiorio M, Gambarin M, Defazio G, Valente EM, Stanzani C, Moretto G, Loi M, Soliveri P, Nardocci N, Albanese A, Fiaschi A, Tinazzi M: Impaired body movement representation in DYT1 mutation carriers. Clin Neurophysiol 2008, 119:1864-9.

5. Carbon M, Eidelberg D: Abnormal structure-function relationships in hereditary dystonia. Neuroscience 2009, 164:220-9.

6. Argyelan M, Carbon M, Niethammer M, Ulug AM, Voss HU, Bressman SB, Dhawan V, Eidelberg D: Cerebellothalamocortical connectivity regulates penetrance in dystonia. J Neurosci 2009,29:9740-7

7. Advances in the genetics of primary torsion dystonia. Enza Maria Valente and Alberto Albanese. Biology Reports 2010, 2:41

8. Leubbe, Kessler KR, Ferbert a et al. Phenotypic variability of of the DYT 1 mutation in German dystonia patients . Acta Neurol  Scand 1999; 99:248-51.

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