• Complicaciones neurológicas de los trastornos hematológicos proliferativos

    TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS PROLIFERATIVOS

    CONCEPTO
    Son aquellas patologías hematológicas caracterizadas por una producción celular excesiva de cualquiera de las series celulares sanguíneas en sus diferentes estados de maduración.
     

    MIELOPROLIFERATIVOS
    Engloba a enfermedades tan diversas como: policitamia rubra vera, mielofibrosis con metaplasia mieloide, leucemia aguda y crónica o la trombocitosis esencial.
    Todas ellas generan una hiperproducción en la médula ósea en la línea celular correspondiente e incluso con focos de multiplicación extramedular en el hígado o en el bazo. La clínica en gran medida viene determinada por la particular estirpe de células que se desarrolla y la rapidez de su evolución.
    Las complicaciones neurológicas de la leucemia están causadas por la infiltración leucémica del sistema nervioso, hemorragias, infecciones, desequilibrios electrolíticos, hiperviscosidad y las complicaciones del tratamiento.
    La infiltración leucémica meníngea se caracteriza por cefalea, náuseas y vómitos, somnolencia e irritabilidad, convulsiones y coma. También puede originar hidrocefalia obstructiva, edema de papila y meningismo. Es frecuente la presencia de neuropatía craneal y radiculopatías espinales, y su distribución multifocal debe hacer pensar en leucemia meníngea. El diagnóstico se efectúa mediante análisis del LCR con la presencia de células leucémicas anormales, especialmente si se utilizan técnicas de centrifugación, aunque un LCR normal no excluye el diagnóstico de leucemia meníngea. En el tratamiento se utiliza la quimioterapia intratecal (Aminoff et al;2008)
    También se ha descrito hemorragias cerebrales más en relación con la plaquetopenia, son hemorragias multifocales con distinto grado de gravedad. La hemorragia espinal subdural o subaracnoidea son menos frecuente que la intracraneal, pero son unas complicaciones potencialmente graves de la punción lumbar, que a veces requiere descompresión quirúrgica. ( Bradley)
    El síndrome de hiperviscosidad es común a todas ellas, en la medida que el exceso de elementos formes en la sangre aumenta la resistencia al flujo sanguíneo y dificulta el tránsito a través de la circulación capilar. Se caracteriza por cefalea, somnolencia, ictus y trastorno de la visión. También se pueden producir trombosis de senos venosos, endocarditis trombótica no bacteriana y coagulación vascular diseminada.
    Los ictus de pequeño y gran vaso son relativamente frecuentes en la policitemia vera. Ocasionalmente se han descrito trastornos del movimiento de tipo coreico tanto unilateral como bilateral, en los que se sugiere un origen vascular, cuando afecta al núcleo subtalámico y estriado.
    Raramente la policitemia puede provenir por la hipersecreción de eritropoyetina de un hemangioblastoma cerebeloso.
     

    LINFOPROLIFERATIVOS
    El trastorno linfoproliferativo es común a todas aquellas patologías que produce un número anormal de linfocitos, que cuando se detectan en formas de acumulación en ganglios o en nódulos linfocitarios se denominan linfomas y que cuando se detectan en sangre o en médula ósea y producen la disrupción de células de otra estirpe hematológica, se consideran leucemias.
    Los linfomas se clasifican en Linfoma de Hodgkin (LH) que provienen de la división de las células de Reed-Sternberg y los linfomas no Hodgking (LNH) que provienen de neoplasias de linfocitos B, T o natural killer. La OMS diferencia los distintos LNH según la Clasificación Revisada de Neoplasias Linfoides, que utiliza criterios morfológicos, inmunológicos y genéticos según los distintos tipos de linfocitos implicados (Bociek RG, 1999).
    El LNH es la patología neoplásica hematopoyética más común en el mundo occidental y a su vez los linfomas derivados de células B son los más frecuentes. En los últimos 30 años se ha producido un incremento de la prevalencia de estas neoplasias justificadas por distintas razones, como la alta incidencia de inmunosupresión por SIDA, tratamiento de trasplantes de órganos y mejoría en las baterías diagnósticas. La mayor incidencia de LNH se ha detectado en pacientes de  > 50 años, sobre todo ante el hecho de presentar una inmunodeficiencia ya sea genética o adquirida por infección de VIH, ello aumenta la probabilidad entre 60-80 veces de padecer un LNH; también en enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren, infecciones virales crónicas como HTLV-1 o el virus de Epstein-Barr incrementa el riesgo de LNH.
    El linfoma cerebral primario (LCP) ocurre en < 5 % de los LNH  y vuelve a ocurrir como en LNH, cuya probabilidad se incrementa en función del grado de inmunodepresión del paciente. La edad media de diagnóstico es de 53-57 años, con una ratio hombre-mujer 1,2-1,7:1. Las lesiones típicas del LCP se localizan a nivel profundo de sustancia blanca, son multifocales y adyacentes a ventrículos laterales (Batchelor et al; 2006) (Thurnher et al; 2001). Los síntomas iniciales incluye trastorno cognitivo, cambio en el comportamiento, hemiparesia, déficit de lenguaje o problemas visuales. En 1/3 de los pacientes se observa un aumento de la presión intracraneal. También puede existir crisis epilépticas, pero son raras como síntomas de inicio. En otros casos se detecta inflitración del LCP del ojo y ser diagnosticados dentro del proceso de estudio de una sarcoidosis, artritis reumatoide o una uveítis. La infiltración leptomeningea ocurre en el 40 % de los pacientes, aunque raramente afecta a médula espinal que suele comportarse como una mielitis transversa. Los síntomas B como fiebre, pérdida de peso o sudoración nocturna indican afectación sistémica del LCP.
    El diagnóstico se efectúa mediante técnicas de imagen como la RMN cerebral con gadolinio,  se observan lesiones hiperintensas en sustancia blanca subcortical que se realzan con el contraste endovenoso. También se realizan estudios de citología del LCR que puede detectar inicialmente los linfocitos patológicos entre 1/6-1/3 de los casos, por lo que se recomienda punciones lumbares seriadas. La PCR para virus de Epstein-Barr en LCR corrobora la presencia de un LCP. El diagnóstico definitivo requiere generalmente biopsia cerebral. La determinación de infección por VIH y marcadores serológicos son básicos en el diagnóstico. Estudio metabólico con un incremento de LDH puede indicar un elevado turnover celular.
    Desde que se administra de forma generalizada el  tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) se ha registrado una disminución estadísticamente significativa de la incidencia de LCP y en algunos estudios recientes también de los LNH sistémicos.
    Los factores pronósticos del LCP en la época de TARGA son idénticos a los de la población general. Y a su vez el LCP es más desfavorable que el resto de los LNH.
    El LCP es muy sensible a corticoides y se aconseja administrar la misma pauta de quimioterapia en la población inmunodeprimida que en la inmunocopentente. En nuestro entorno la  más empleada es la CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona). Está evaluándose la asociación de rituximab y quimioterapia en los LNH que expresan CD20. (Milpied et al; 2000). No debe olvidarse la profilaxis de infecciones oportunistas.
    La tasa de respuesta al tratamiento es del 60-80 % y la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad se sitúa alrededor 60-70 % en series recientes. En los casos de recaída sensible al tratamiento se está efectuando trasplante autólogo con toxicidad y resultados similares a los de la población inmunocompetente. El tratamiento paliativo es la radioterapia.

    DISCRASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS (PARAPROTEINEMIAS)
    Resulta de la producción excesiva de anticuerpos provocado por la proliferación anómala de células plasmáticas en médula ósea o en tejidos blandos. Las discrasias de células plasmáticas se caracterizan por acumulación de células plasmáticas malignas en médula osea, hueso o tejidos blandos. Incluye el mieloma múltiple ( acumulación de células plasmáticas en medula ósea), plasmocitoma extramedular ( tumores sólidos de células plasmáticas en tejidos blandos), y amiloidosis ( depósito de amiloide en varios tejidos).
    - Mieloma múltiple.
    Es la discrasia de células plasmáticas más frecuente y consiste en una paraproteinemia monoclonal de tipo inmunoglobulina G (IgG) o inmunoglobulina A (IgA) presente en suero y en orina. Produce unas lesiones típicamente parcheadas que infiltran el hueso, asociadas a hipercalcemia.
    Las características clínicas más características son:
    1. Infecciones bacterianas recurrentes, debido a una producción anormal de inmunoglobulinas;
    2. Insuficiencia renal crónica de origen multifactorial: alteración tubular con bloqueo de la reabsorción debido a la presencia de proteinuria de Bence-Jones (cadenas ligeras en orina), enfermedad amiloidea renal, hipercalcemia; pielonefritis de repetición e hiperuricemia; y
    3. Compresión radicular o medular producida por aplastamiento vertebral o plasmocitoma.
    La complicación neurológica conocida del mieloma múltiple es la neuropatía periférica. Puede ser una polineuropatía axonal sensitiva o sensitivomotora , o puede aparecer una neuropatía de predominio motor similar a la polineuropatía crónica inflamatoria desmielinizante. ( Aminoff et al; 2008).
    El tratamiento con quimioterapia y plasmaféresis a veces enlentece o revierte la polineuropatía, igual que la irradiación de las lesiones óseas. A veces la amiloidosis asociada a mieloma múltiple produce una neuropatía caracterizada por disautonomía, pérdida importante de la sensación de dolor y temperatura, y debilidad.
    - Macroglobulinemia de Waldenström.
    Es la gammapatia monoclonal de inmunoglobulinas M (IgM). Tiene un cuadro clínico de debilidad, pérdida de peso, adenopatías y hepatoesplenomegalia. Las manifestaciones neurológicas son frecuentes, la polineuropatía sensitivomotora progresiva que se atribuye a la acción de la IgM o de la infiltración linfocitaria. Otras complicaciones neurológicas se deben a la hiperviscosidad o tendencias a hemorragias por las anomalías plaquetarias asociadas. Su presentación consiste en una encefalopatía difusa o déficit neurológicos focales. El tratamiento es plasmaféresis. ( Aminoff et al; 2008)
    - Gammapatía monoclonal de significado incierto.
    Consiste en la presencia de una banda monoclonal sin que se detecte una patología subyacente grave, aunque muchos de ellos acaban produciendo una displasia de células plasmáticas. Produce una polineuropatía crónica inflamatoria desmielinizante y en la sangre se detecta autoanticuerpos IgM que reaccionan a glucoproteínas asociadas a la mielina o con otros antígenos diana. Se propone un tratamiento en estos casos la asociación de ciclofosfamida y prednisona.
    - POEMS.
    Es un síndrome caracterizado por la asociación de polineuropatía, organomegalia (hepatomegalia), endocrinopatía (diabetes, amenorrea y ginecomastia), gammapatía monoclonal (generalmente cadenas ligeras λ) y lesiones cutáneas (hiperpigmentación). Neurológicamente produce una polineuropatía sensitivo motora asociada a un mieloma osteoesclerótico, cuyo origen es muy discutido y que comparte en ocasiones las características de un síndrome paraneoplásico, aunque también se ha responsabilizado la hiperproducción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El tratamiento suele ser con quimioterapia y trasplante autólogo de médula ósea (Kuwabara et al; 2006).
    - Crioglobulinemia.
    Las crioglobulinas son proteínas, usualmente inmunoglobulinas, que precipitan en Tª < 37 º y que se vuelven a disolver cuando se calientan. Se clasifican según la tipología de la proteína anómala: IgM, IgG, IgA o cadenas ligeras. Se considera crioglobulinemia primaria cuando aparece en ausencia de otra patología y secundaria cuando aparece acompañada de macroglobulinemia, mielomatosis, etc. Las complicaciones neurológicas son más frecuentes en crioglobuliemias mixtas policlonales y se caracteriza por ictus de repetición, neuropatía periférica de probable origen isquémico. El tratamiento generalmente son corticosteroides o plasmaféresis.
    - Amiloidosis.
    Ya sea en su forma familiar de herencia dominante como en su forma no familiar produce desde el punto de vista neurológico una polineuropatia sensitivomotora progresiva con afectación del sistema autonómico o atrapamiento del túnel carpiano. Más raramente se asocia a una neuropatía craneal sobre todo III, V y VII par. La amiloidosis produce lesiones en órganos como en riñón y corazón.

    BIBLIOGRAFÍA

    - Aminoff MJ. (2008). Chapter 53 A. Neurological complications of systemic disease in adults.Bradley WG ( Ed). Neurology in clinical practice. P 1054-55
    - Batchelor J, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. (2006). J Clin Oncol. 24: 1281-1288.
    - Kuwabara S, Misava S, Kanai K et al. (2006). Autologous peripheral blood stem cell transplations for POEMS síndrome. Neurology. 66: 105-107
    - Milpied N, Vasseur B, Parquet N, et al. (2000). Humaniced anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) in post-transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis on 32 patients. Ann Oncol. 11: 113-116.
    - Thurnher M, Rieger A, Kleibl-Popov C et al. (2001). Primary central nervous system lymphoma in AIDS: A wider spectrum of CT and MRI findings. Neuroradiology. 43: 29-35