Síndrome de la Persona Rígida paraneoplásica

RESUMEN
El síndrome de la persona rígida (SPR) se produce por la actividad muscular continua de las motoneuronas del asta anterior medular, provocando contracción muscular con rigidez persistente y espasmos intercalados de predominio axial. La mayoría de los casos de SPR no se asocian a un tumor, sino que aparecen en pacientes con diabetes tipo 1 y otros trastornos disinmunes, como el vitíligo y la tiroiditis autoinmune. En estos pacientes se asocia a anticuerpos anti-decarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD). En los casos paraneoplásicos (10% del total), los anticuerpos asociados tienen actividad anti-anfifisina, aunque se han descrito casos aislados en los que se ha confirmado la presencia de anticuerpos anti-GAD, anti-Ri o anti-gefirina en ausencia de anticuerpos anti-anfifisina. Los tumores más frecuentemente asociados son el cáncer de mama (el más frecuente), el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de colon y el linfoma tipo Hodgkin. El cuadro clínico se caracteriza por el desarrollo progresivo de contracción continua dolorosa de los músculos paraespinales y abdominales, y también de músculos co-antagonistas de los miembros inferiores, produciendo caídas e impidiendo la deambulación. También hay contracción de los músculos de los miembros superiores y del cuello (muy frecuente en el síndrome paraneoplásico, pero raro en los casos autoinmunes), pero casi nunca afecta a la musculatura facial ni bulbar. El tratamiento específico de la neoplasia puede hacer desaparecer los síntomas en algunos pacientes. El tratamiento sintomático se realiza con inhibidores GABAérgicos (diazepam, baclofeno) y corticoides.
 
 
INTRODUCCIÓN
 
El síndrome de la persona rígida (SPR) es uno de los síndromes paraneoplásicos no clásicos por afectación de la médula espinal. Es más frecuente en mujeres de mediana edad. Se produce por la actividad muscular continua de las motoneuronas del asta anterior medular, provocando contracción muscular con rigidez persistente y espasmos intercalados de predominio axial (DeAngelis et al; 2009).
 
 
ETIOPATOGENIA / FISIOPATOLOGÍA
El mecanismo fisiopatológico sería una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos B, produciendo anticuerpos que actúan disminuyendo la actividad de las interneuronas inhibitorias espinales (DeAngelis et al; 2009). La mayoría de los casos de SPR no se asocian a un tumor, sino que aparecen en pacientes con diabetes tipo 1 y otros trastornos disinmunes, como el vitíligo y la tiroiditis autoinmune. En estos pacientes se asocia a anticuerpos anti-decarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD). En los casos paraneoplásicos (10% del total), los anticuerpos asociados tienen actividad anti-anfifisina (una proteína intracelular de las terminales presinápticas GABAérgicas), aunque se han descrito casos aislados en los que se ha confirmado la presencia de anticuerpos anti-GAD, anti-Ri/ANNA-2 o anti-gefirina en ausencia de anticuerpos anti-anfifisina (De Camilli et al; 1993, Murinson et al; 2008, Pittock et al; 2005). Los tumores más frecuentemente asociados son el cáncer de mama (el más frecuente), el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de colon y el linfoma tipo Hodgkin (Murinson et al; 2008).
 
 
ANATOMÍA PATOLÓGICA 
 
Los estudios necrópsicos de los casos de evolución corta suelen presentar infiltración inflamatoria focal en forma de manguitos linfoides perivasculares en la médula espinal y en regiones cerebrales variables, mientras que los casos que tuvieron una evolución más larga muestran una pérdida de motoneuronas en el asta anterior medular sin inflamación asociada (Roobol et al; 1987).
 
 
 
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 
El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de contracción continua dolorosa de los músculos paraespinales y abdominales, y la mayoría de las veces también de músculos co-antagonistas de los miembros inferiores, produciendo caídas e impidiendo la deambulación (Armon et al; 1990). También hay contracción de los músculos de los miembros superiores y del cuello (muy frecuente en el síndrome paraneoplásico, pero raro en los casos autoinmunes), pero casi nunca afecta a la musculatura facial ni bulbar (DeAngelis et al; 2009, Murinson et al; 2008). En algunos casos, puede restringirse a una sola extremidad (Bataller et al; 2003). El inicio de los síntomas suele ser progresivo, empezando en los músculos axiales y posteriormente afectando a los grupos musculares proximales de las extremidades. La contracción muscular da lugar a posturas anómalas de las extremidades y del tronco del paciente. 
 
En la exploración física se puede confirmar que los músculos están rígidos y que existe resistencia al movimiento articular pasivo de los territorios involucrados, manteniendo el paciente posturas anómalas de las extremidades y del tronco que pueden dar lugar a deformidades fijas como lordosis cervical o lumbar exageradas. Se intercalan espasmos musculares intermitentes o contracciones musculares más severas y generalizadas, que pueden ser espontáneas o inducidas por el movimiento voluntario, las reacciones emocionales o el alertamiento (sobre todo por los ruidos inesperados). La contracción muscular se inhibe con el sueño y la anestesia general. El resto de la exploración física (sobre todo el examen de la fuerza muscular y la sensibilidad) debe ser normal, aunque es frecuente encontrar hiperreflexia generalizada. Se han descrito casos en los que al SPR se asocia a cierto grado de encefalopatía (Murinson et al; 2008). Los pacientes pueden sufrir disfunción respiratoria severa por espasmos diafragmáticos o por contracción mantenida de los músculos de la pared tóraco-abdominal, con insuficiencia respiratoria restrictiva (Maccario et al; 1984).
 
 
 
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 
En la RM medular no se observan alteraciones estructurales. La punción lumbar suele demostrar la presencia de bandas IgG poli u oligoclonales correspondientes a los anticuerpos anti-anfifisina implicados en la fisiopatología del síndrome (Solimena et al; 1990). Los estudios de conducción nerviosa motora y sensitiva deben ser normales. El electromiograma de estos pacientes muestra unos potenciales de unidad motora de amplitud y morfología normal que aparecen de forma continua y espontánea durante todo el registro (Montero Homs J; 2008). El diagnóstico diferencial debe realizarse con otros síndromes de actividad muscular continua, como el síndrome de Isaacs, y con la encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías, una variante progresiva del síndrome de la persona rígida (Andreadou et al; 2007, Brown et al; 1999). La característica diferencial del síndrome de la persona rígida es la actividad muscular continua en los músculos paraespinales y de las extremidades inferiores.
 
 
 
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO 
 
El tratamiento específico de la neoplasia puede hacer desaparecer los síntomas en algunos pacientes. El tratamiento sintomático se realiza con inhibidores GABAérgicos. Es de elección el diazepam, en dosis iniciales de 20-60 mg/día, aunque puede ser necesario aumentar más aun la dosis en función de la respuesta hasta más de 200 mg/día o hasta que aparezcan efectos adversos sedantes (Lorish et al; 1989). En caso de no ser suficiente, se utiliza baclofeno (20 mg/día), solo o en combinación con el diazepam. En la mayoría de los casos se asocia tratamiento con corticoides (prednisona 60 mg/día y descenso progresivo lento según respuesta) (Murinson et al; 2008, Piccolo et al; 1988). En los casos graves, con complicaciones o con una rápida evolución, la plasmaféresis se ha utilizado como el método más rápido para mejorar los síntomas en pacientes con complicaciones respiratorias graves, aunque su beneficio es de corta duración y posteriormente es necesario asociar corticoides (Brashear et al; 1991, Vedeler et al; 2006). Las inmunoglobulinas intravenosas inespecíficas (2 g/kg, repartidos en 3-5 días), muy útiles en los pacientes con SPR no asociado a cáncer, obtienen resultados mucho más modestos en los casos paraneoplásicos, y su papel en el tratamiento no está bien establecido (Barker et al; 1997, Dalakas et al; 2001, Schmierer et al; 1998). En pacientes que requieran tratamientos inmunosupresores prolongados, puede asociarse azatioprina para disminuir la dosis de corticoides e intentar evitar sus efectos adversos.
 
 
BIBLIOGRAFÍA
Andreadou E, Kattoulas E, Sfagos C, Vassilopoulos D (2007). Stiff person syndrome: avoiding misdiagnosis. Neurol Sci. 28: 35-37.
Armon C, McEvoy KM, Westmoreland BF, McManis PG (1990). Clinical neurophysiologic studies in stiff-man syndrome: Use of simultaneous video-electroencephalographic-surface electromyographic recording. Mayo Clin Proc. 65: 960-967.
Barker RA, Marsden CD (1997). Successful treatment of stiff man syndrome with intravenous immunoglobulin. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 62: 426-427.
Bataller L, Dalmau J (2003). Paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Clin N Am. 21: 221–247.
Brashear HR, Phillips LH 2nd (1991). Autoantibodies to GABAergic neurons and response to plasmapheresis in stiff-man syndrome. Neurology. 41: 1588-1592.
Brown P, Marsden CD (1999). The stiff man and stiff man plus syndromes. J Neurol. 246: 648–652.
Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McElroy B (2001). High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med. 345: 1870-1876.
De Camilli P, Thomas A, Cofiell R, Folli F, Lichte B, Piccolo G, et al (1993). The synaptic vesicle-associated protein amphiphysin is the 128-kD autoantigen of stiff-man syndrome with breast cancer. J Exp Med. 178: 2219-2223.
DeAngelis LM, Posner JB (2009). Paraneoplastic syndromes. En: DeAngelis LM, Posner JB, Neurologic complications of cancer, 2ª ed, (577-617). New York: Oxford University Press.
Montero Homs J (2008). Síndromes de hiperactividad muscular. En: Gutiérrez-Rivas E, Jiménez MD, Pardo J, Romero M, Manual de electromiografía clínica, 2ªed, (383-392). Majadahonda (Madrid): Ergon.
Lorish TR, Thorsteinsson G, Howard FM Jr (1989). Stiff-man syndrome updated. Mayo Clin Proc. 64: 629-636.
Maccario M, Baugh JR, Mena H (1984). Sudden death in Moersch-Woltman. Neurology. 34: 407.
Murinson BB, Guarnaccia JB (2008). Stiff-person syndrome with amphiphysin antibodies: distinctive features of a rare disease. Neurology. 71: 1955-1958.
Piccolo G, Cosi V, Zandrini C, Moglia A (1988). Steroid-responsive and dependent stiff-man syndrome: a clinical and electrophysiological study of two cases. Ital J Neurol Sci. 9:559-566.
Pittock SJ, Lucchinetti CF, Parisi JE, Benarroch EE, Mokri B, Stephan CL, et al (2005). Amphiphysin autoimmunity: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol. 58: 96–107.
Roobol TH, Kazzaz BA, Vecht CJ (1987). Segmental rigidity and spinal myoclonus as a paraneoplastic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 50: 628-631.
Schmierer K, Valdueza JM, Bender A, DeCamilli P, David C, Solimena M, et al (1998). Atypical stiff-person syndrome with spinal MRI findings, amphiphysin autoantibodies, and immunosuppression. Neurology. 51: 250–252.
Solimena M, Folli F, Aparisi R, Pozza G, De Camilli P (1990). Autoantibodies to GABA-ergic neurons and pancreatic beta cells in stiff- man syndrome. N Engl J Med. 322: 1555-1560.
Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, Graus F, Grisold W, Hart IK, et al (2006). Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol. 13: 682-690.