• Quimioterapia y Agentes Biológicos en el tratamiento de los tumores primarios del Sistema Nervioso

    RESUMEN

    Hoy en día, el tratamiento de los tumores cerebrales primarios se basa en tres pilares fundamentales, que son la resección quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia. El papel de esta última ha cambiado en los últimos años, al pasar de su uso limitado en determinados tumores (meduloblastomas, tumores germinales) a formar parte la temozolomida del tratamiento estándar de primera línea del glioblastoma, el tumor primario cerebral más frecuente. Adicionalmente, cada vez más estudios muestran que temozolomida es activa en otras neoplasias como los gliomas de bajo grado y los oligodendrogliomas. Además de la temozolomida, otros fármacos quimioterápicos usados en el tratamiento de los tumores cerebrales primarios incluyen, entre otros, las nitrosoureas (BCNU, CCNU), procarbazina, vincristina, derivados del platino, metrotrexate y citarabina.

    El descubrimiento de las alteraciones existentes en las vías moleculares que regulan la multiplicación celular, el crecimiento celular, la invasividad de tejidos y la angiogénesis está permitiendo diseñar fármacos que bloquean o revierten dichas alteraciones. Este tipo de fármacos, creados específicamente para inhibir vías moleculares concretas, son los llamados “targeted therapies” o “tratamientos anti-diana”. El primero de ellos que ha llegado a la práctica clínica es el anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab (Avastin®) en gliomas malignos recurrentes, pero existen muchos otros que están siendo evaluados en ensayos clínicos con resultados prometedores.

     

     
    INTRODUCCIÓN

     

    Los tumores cerebrales primarios son neoplasias incurables actualmente y de mal pronóstico funcional. El tratamiento más importante sigue siendo la resección quirúrgica y desde los años 80 se conoce que la radioterapia mejora el control de la enfermedad. Tradicionalmente, la quimioterapia ha tenido un papel importante sólo en el tratamiento de un escaso número de tumores cerebrales primarios como el meduloblastoma y los tumores germinales primarios del SNC. Sin embargo, en el último lustro la temozolomida, un agente alquilante oral, se ha convertido junto a la cirugía y la radioterapia en el tratamiento estándar del glioblastoma (Stupp et al. 2005). Adicionalmente, cada vez más estudios muestran que temozolomida es activa en otras neoplasias como los gliomas de bajo grado y los oligodendrogliomas.

     

     

    La quimioterapia se puede utilizar en varios contextos clínicos: 
     
    - Neoadyuvancia, cuando se administra antes de la intervención quirúrgica con el objetivo de reducir el tamaño de la enfermedad, facilitando la resección por parte del cirujano. En neurooncología se utiliza en algunos meduloblastomas.

     

    - Adyuvancia, cuando se administra después de una cirugía de resección completa para reducir la enfermedad microscópica. En nuestro contexto sólo puede aplicarse en propiedad este concepto al meduloblastoma, puesto que después de la cirugía de los gliomas siempre queda enfermedad residual.

    - Concomitancia, cuando la quimioterapia se administra a la vez que radioterapia (quimiorradioterapia) con el objetivo de potenciar el efecto de esta última. En el momento actual el tratamiento estándar del glioblastoma es la quimiorradioterapia con temozolomida. En el meduloblastoma también se utiliza vincristina durante la radioterapia postquirúrgica.

    - Tratamiento de la recaída, cuando la quimioterapia se administra después de que la enfermedad haya avanzado tras un tratamiento inicial.

    - En altas dosis con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, cuando la quimioterapia se utiliza a dosis mieloablativas, siendo necesaria la infusión de células hematopoyéticas totipotenciales (CD 34+) del paciente (extraídas previamente a la administración de quimioterapia) para restaurar la función medular. En neurooncología se puede utilizar en el tratamiento del linfoma cerebral primario en pacientes seleccionados y también en el tratamiento de la recaída de los tumores germinales de la pineal.

    - En polímeros biodegradables para liberación local, cuando la quimioterapia se aplica directamente sobre el lecho tumoral después de la intervención quirúrgica. Después de la resección de un glioma de alto grado, la colocación de implantes de BCNU local (Gliadel ®) es un tratamiento que aumenta la supervivencia libre de progresión. Los efectos secundarios más importantes de esta técnica son el edema cerebral postquirúrgico, el desarrollo de fístulas de LCR y el aumento del riesgo de infecciones de la herida quirúrgica.

     

    A pesar de las potenciales ventajas de la quimioterapia en el tratamiento de los tumores cerebrales (puede afectar a células lejanas del campo radiado u operado, tiene un mecanismo de acción distinto a la radioterapia, bloquea la proliferación de las células malignas…), su uso en neurooncología ha encontrado dificultades adicionales a las habituales en otros tumores sólidos:

    - La barrera hematoencefálica impide la difusión hacia el cerebro de muchos citotóxicos y dificulta la de otros. Esto condiciona de forma significativa el número de fármacos que pueden ser activos en tumores cerebrales.

    - Otro aspecto importante que condiciona el uso de quimioterápicos son las interacciones farmacológicas, especialmente con los antiepilépticos inductores enzimáticos como fenitoína, carbamacepina o barbitúricos. En este sentido, los nuevos anticomiciales como levetiracetam, pregabalina, gabapentina o lacosamida evitan este problema al no producir variaciones en la función de P450.

    - Otro problema propio del tratamiento de los tumores cerebrales es la evaluación de la respuesta, puesto que la prueba habitual en oncología, la TC, no tiene suficiente resolución. Además, por su naturaleza infiltrante es difícil definir los límites de la enfermedad y en las pruebas radiológicas se generan imágenes de difícil interpretación (captaciones de contraste post-radioterapia, isquemias post quirúrgicas, gliosis reactivas, desmielinización post radioterapia). Por otro lado, las mediciones del tumor basadas en el área que capta contraste pueden ser fácilmente alteradas por factores ajenos al tumor como la dosis de corticoides, el uso de antiangiogénicos, la dosis de gadolinio inyectado e incluso la técnica de adquisición de las imágenes. Con estas dificultades es complicado determinar el momento concreto de la progresión y el grado de respuesta a los fármacos evaluados. En este sentido, los nuevos criterios de evaluación de tumores cerebrales (RANO) tienen en cuenta otros parámetros además del área con captación de contraste (Wen et al.; 2010), pero, de cualquier modo, será necesario añadir otras técnicas como la RM espectroscópica y la RM de perfusión para ser precisos al evaluar la respuesta a fármacos.

     

    AGENTES ALQUILANTES

    Son los fármacos más utilizados en tumores cerebrales, debido fundamentalmente a su alta liposolubilidad y buena distribución en el sistema nervioso. Su mecanismo de acción consiste en la formación de enlaces covalentes aberrantes dentro de la cadena de ADN. Estas alteraciones en el material genético impiden que la mitosis se realice normalmente, por lo que las células entran en apoptosis.

     

    - Nitrosoureas.

    Diversos ensayos clínicos encontraron un beneficio de las nitrosoureas (carmustina o BCNU y lomustina o CCNU) cuando se utilizaban en gliomas de alto grado de forma concomitante con la radioterapia, tras la resección o biopsia de la lesión. Sin embargo, la magnitud del beneficio en cuanto a supervivencia, no pudo detectarse hasta la publicación en 2002 de un metaanálisis de 12 estudios randomizados previos. Individualmente, dichos estudios no tenían suficiente potencia estadística para mostrar el efecto de la quimiorradioterapia basada en nitrosoureas frente al tratamiento exclusivo con radioterapia. El metaanálisis analizó un total de 3004 pacientes bien tratados con RT exclusivamente o con quimiorradioterapia después de ser intervenidos por gliomas de alto grado. El hecho de añadir quimioterapia a la radioterapia suponía una reducción relativa del riesgo de muerte del 15%, un aumento del 6% en la supervivencia en el primer año y un aumento de 2 meses en la mediana de supervivencia global (Stewart; 2002).

    Las nitrosoureas pueden utilizarse en monoterapia o combinadas. En este segundo caso, el esquema PCV (procarbazina, CCNU y vincristina) es muy efectivo en oligodendrogliomas (Cairncross JG; 1998). Los efectos secundarios de las nitrosoureas son fundamentalmente hematológicos (neutropenia, plaquetopenia, linfopenia y anemia), que ocurren en la mayoría de los pacientes en distintos grados. También es alto el potencial emetógeno de estos pacientes por lo que requieren tratamiento preventivo con ondasentrón o análogos.

    El BCNU puede utilizarse de forma local (Gliadel ®) mediante matrices biodegradables que liberan localmente el fármaco tras ser implantadas en el lecho quirúrgico. De hecho, Gliadel está aprobado en el tratamiento adyuvante de los gliomas de alto grado tras haber demostrado aumentar la mediana de supervivencia frente a placebo (13,9 frente a 11,6 meses) en este tipo de pacientes (Westphal et al; 2003).

     

    - Temozolomida (TMZ).

    Temozolomida (Temodal®) es el agente alquilante más utilizado en tumores cerebrales al tener una importante actividad antitumoral, ser bien tolerado y de administración oral. Es un derivado de la imidazotetrazina, un análogo de la dacarbazina (DTIC). TMZ sufre una trasformación en su metabolito activo, el monometil trazenoimidazol carboxamida (MTIC). La biodisponibilidad oral es cercana al 100% y tiene una alta capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, siendo sus concentraciones en LCR cercanas al 20% de las plasmáticas. El mecanismo de reparación del daño celular causado por TMZ es la activación de la enzima O-6-metil-guanina-ADN-metil-transferasa (MGMT) que está codificada por el gen MGMT. TMZ está aprobada para el tratamiento de los gliomas malignos recurrentes desde el año 1999 a dosis de 150-200 mg/m2/d durante los días 1-5 en ciclos de 28 días. En el año 2005 fueron publicados en New England Journal of Medicine los resultados del ensayo clínico EORTC/NCIC 26981-22981, que demostró un aumento de la supervivencia de 2 meses y medio en glioblastoma de reciente diagnóstico (operado o biopsiado) [Link a 3.2.4.1.1.4.Glioblastoma]. En este ensayo, se evaluaban dos ramas de tratamiento: la experimental consistía en TMZ 75 mg/m2/d concomitante con la radioterapia seguido de 6 ciclos de TMZ a dosis de 150-200 mg/m2/d (días 1-5 cada 28 días), mientras que la rama control era sólo radioterapia (Stupp et al; 2005). Otros tumores primarios del SNC como los gliomas de bajo grado (Levin et al; 2006), (Hoang Xuan et al; 2004), tumores pediátricos de estirpe glial y el linfoma primario son también sensibles al tratamiento con TMZ.

    El análisis retrospectivo de pacientes tratados con temozolomida ha identificado la metilación del promotor de MGMT como un factor predictivo de respuesta a TMZ en gliomas de alto grado (Hegi et al. 2005). En efecto, los casos que presentan una silenciación del gen MGMT (al sufrir una metilación en la región promotora del gen), no expresan esa proteína, no se produce la reparación del daño causado al ADN por TMZ y, por tanto, tienen una supervivencia libre de progresión más larga.

     

    - Otros agentes alquilantes.

    Además de las nitrosoureas y la temozolomida, otros agentes alquilantes usados en neurooncología son fotemustina (gliomas de alto grado en situación de progresión a radioterapia y temozolomida), ifosfamida, ciclofosfamida (tumores embrionarios), procarbacina (linfoma cerebral primario y formando parte del esquema PCV en oligodendrogliomas y astrocitomas de alto grado) y tiotepa que se utiliza de forma intratecal en el linfoma cerebral primario.

     

    CISPLATINO Y CARBOPLATINO

    Son fármacos con un uso mucho más restringido en neurooncología. Su mecanismo de acción también está basado en daños inducidos a la molécula de ADN, pero su pobre difusión al parénquima cerebral limita su uso, especialmente el de cisplatino. Carboplatino y cisplatino son activos en meduloblastomas, PNET y tumores germinales, pero su eficacia es marginal en gliomas. Ambos fármacos tienen una eliminación fundamentalmente renal y requieren una adecuada hidratación. El perfil de toxicidad de ambos es distinto: cisplatino produce más frecuentemente tubulopatías e insuficiencia renal, mientras que las citopenias son más comunes con carboplatino. Cisplatino puede causar tinnitus, pérdida de audición y polineuropatía, siendo estos síntomas poco frecuentes con carboplatino.

     

    ANTIMETABOLITOS

    Metotrexate y citarabina son dos antimetabolitos utilizados en el linfoma cerebral primario. El uso de metotrexate a altas dosis ha cambiado el pronóstico de esta enfermedad al conseguir altas tasas de respuesta incluso en monoterapia. Ambos fármacos se pueden utilizar de forma intratecal para tratar la carcinomatosis meníngea. Tienen una importante toxicidad hematológica que requiere una estrecha monitorización. Metotrexate es además nefrotóxico y puede causar diversos tipos de encefalopatía. Citarabina tiene importante toxicidad cerebelosa, pero también puede afectar a otras zonas del sistema central [Link a 3.1.2.2.1.Complicaciones de la Quimioterapia sobre el SNC].

     

    AGENTES ANTIMICROTÚBULO

    El único fármaco de esta familia utilizado en tumores cerebrales es la vincristina. Es un derivado de la vinca que causa disfunción de los microtúbulos, impidiendo la formación del uso mitótico. Este fármaco se utiliza en diversas combinaciones en el tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del SNC, y en los oligodendrogliomas en combinación con procarbacina y CCNU (esquema PCV). Su toxicidad limitante de dosis es la neurotoxicidad (polineuropatía), especialmente cuando se combina con cisplatino, aunque también puede causar citopenias.

     

    AGENTES BIOLÓGICOS

    Los importantes avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer también han llegado al campo de la neurooncología. El descubrimiento de las alteraciones existentes en las vías moleculares que regulan la multiplicación celular, el crecimiento celular, la invasividad de tejidos y la angiogénesis está permitiendo diseñar fármacos que bloquean o revierten dichas alteraciones. Este tipo de fármacos, creados específicamente para inhibir vías moleculares concretas, son los llamados “targeted therapies” o “tratamientos anti-diana”. El primero de ellos que ha llegado a la práctica clínica es el bevacizumab (Avastin®), pero existen muchos otros que están siendo evaluados en ensayos clínicos con resultados prometedores.

     

    Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento vásculo-endotelial(VEGF) con lo que consigue que este factor pro-angiogénico no se una a su receptor (VEGF-R), evitando el desarrollo de nuevos vasos. Los gliomas de alto grado son neoplasias con una importante red vascular de nueva formación capaz de aportar nutrientes y oxígeno al tumor. Esta marcada actividad angiogénica puede apreciarse en el examen histológico como proliferación vascular y en neuroimagen como áreas de aumento de la perfusión. Desde el año 2005 se han publicado diversos ensayos fase II que sugerían una alta tasa de respuestas de bevacizumab asociado a CPT-11 en gliomas de alto grado en progresión o recurrencia tras tratamiento con radioterapia. En el año 2009 fue publicado un ensayo fase II en el que los pacientes que recibían tratamiento con bevacizumab en monoterapia presentaban una supervivencia libre de progresión a los seis meses del 43%, con lo que fue aprobado por la FDA (agencia reguladora americana de fármacos) en gliomas recurrentes de alto grado (Friedman et al; 2009). La agencia europea del medicamento (EMEA) no ha aprobado hasta el momento su uso, en base a que no se demostrado hasta ahora un beneficio en la supervivencia global en estudios fase III. Sin embargo, su uso compasivo como tratamiento de segunda línea en gliomas malignos recurrentes es frecuente. Es un fármaco seguro, sin los efectos típicos de los citotóxicos como náuseas, vómitos o citopenias. El efecto secundario más frecuente es la HTA que se controla con tratamiento específico en la mayoría de ocasiones. También puede provocar proteinuria y aumento del riesgo de sangrados, incluido el intracraneal aunque de una manera discreta. En el momento actual existen diversos estudios en marcha que tratan de probar la eficacia de bevacizumab en primera línea, tras la intervención quirúrgica, en combinación con radioterapia y temozolomida. Bevacizumab no es el único antiangiogénico que está siendo estudiado en gliomas; fármacos como cediranib y sunitinib podrían ser también útiles en estos tratamientos.

     

    Además de los antiangiogénicos, existen otros fármacos de nueva generación actualmente en fases avanzadas de evaluación clínica como cilengitide (un inhibidor de las integrinas), temsirolimus (inhibidor de mTOR), enzastaurina (inhibidor de fosfolipasa C), y otros [Link a 3.2.3.4.Ensayos clínicos].

     

    BIBLIOGRAFÍA

     

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    Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM (2010). Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 28: 1963-72.

    Westphal M, Jilt DC, Bortey E, et al. (2003). A phase III trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-oncol. 5:79.