• Introducción y clasificación a los errores congénitos del metabolismo

    El término de errores congénitos del metabolismo hace referencia a un conjunto de enfermedades debidas a la existencia de algún defecto genético en la síntesis, transporte o procesamiento de componentes celulares. El defecto en una enzima puede tener como consecuencia la pérdida de alguna sustancia necesaria para la célula, o la acumulación de productos intermediarios del metabolismo que acaban siendo tóxicos para la propia célula. Las enfermedades derivadas son muy numerosas y en general producen la afectación multitud de órganos, siendo el sistema nervioso uno de los más frecuentes.


    La incidencia real de estas enfermedades es poco conocida por varios motivos: escasa prevalencia de algunas enfermedades, dificultades diagnósticas de muchas de ellas, su heterogeneidad genética y las distintas edades de presentación (Campistol, 2007)


    CLASIFICACIÓN
    Desde el punto de vista fisiopatológico se suelen clasificar en tres grandes grupos:


    1) Defecto en la síntesis o catabolismo de moléculas complejas: son las enfermedades por depósito. Suelen producir clínica progresiva y permanente, y afectan preferentemente a SNC, hígado, bazo, riñón, y músculo (Martín et al, 2007)


    a. Enfermedades por depósito en lisosomas (entre paréntesis la enzima implicada):
    i. Depósito de esfingolípidos: Tay-Sachs (β-hexosaminidasa), GM1 (β-galactosidasa), Fabry (α-galactosidasa A), leucodistrofia metacromática (Arilsulfatasa A), Gaucher (β-glucosidasa), Farber (ceramidasa ácida), Niemann-Pick tipos A y B (Esfingomielinasa)
    ii. Depósito de mucopolisacáridos: Hurler (α-L-iduronidadsa), Hunter (iduronato-2-sulfatasa), Sanfilippo
    iii. Depósito de glucógeno: Pompe (α-D-glucosidasa), Danon (LAMP-2)
    iv. Depósito de oligisacáridos o glicopétidos: sialidosis (α-neuraminidasa), manosidosis (manosidasa), fucosidosis (fucosidasa)
    v. Depósito de lípidos: Wolman (lipasa ácida)
    vi. Depósito de monosacáridos o aminoácidos: cistinosis (cistinosina)
    vii. Proteínas S-aciladas: lipofuscinosis infantil (palmitoil-protein tioesterasa), lipofuscinosis infantil tardía
    viii. Otros: mucolipidosis tipo II (N- acetilglucosamina-1-fosfotransferasa)


    b. Enfermedades por depósito en peroxisomas. Los peroxisomas son organelas que realizan funciones relacionadas principalmente con el metabolismo lipídico. Se han clasificado en tres grupos (Shimozawa, 2007):
    i. Defectos en la biogénesis del peroxisoma: síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal, condrodisplasia punctata rizomélica tipo I, Refsum infantil, acidemia hiperpipecólica
    ii. Defectos en enzimas aisladas (Gärtner, 2000): adrenoleucodistrofia ligada al X, déficit de acil CoA oxidasa, enfermedad de Refsum, condrodisplasia punctata rizomélica tipo II, déficit de proteína bifuncional, acatalasemia, déficit de tiolasa, déficit de glutaril CoA sintetasa (aciduria glutárica tipo 3), déficit de mevalonato kinasa, déficit de alanin glicosilato aminotransferasa (hiperoxaluria tipo 1)
    iii. Síndromes de genes contiguos: síndrome de deleción contigua ABCD1 y DXS1357E


    c. Defectos en la glicosilación: abarca un conjunto heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el defecto en la síntesis de glicanos u oligosacáridos y su posterior unión a proteínas (Pérez-Cerdá, 2006).
    i. Defectos en la N-glicosilación: incluye entidades clasificadas como CDG –I y CGG-II (CDG: defectos congénitos de la glicosilación)
    ii. Defectos en la O-glicosilación: Síndrome de Walker Walburg (WWS), enfermedad músculo-ojo-cerebro (MEB), distrofia muscular congénita de Fukuyama, distrofia muscular congénita tipo 1C, distrofia muscular de cintura tipo 2I, distrofia muscular congénita tipo 1D, variante con progeria del síndrome de Ehlers-Danlos
    iii. Defectos combinados de la N y O-glicosilación


    d. Defectos en la síntesis de colesterol (Porter, 2003): síndrome de Smith-Lemli-Opitz, desmosterolosis, latosterolosis, síndrome de CHILD (congenital hemidisplasia with icthyosiform erithroderma and limb defects)


    2) Defectos de moléculas “pequeñas”: causan la acumulación de sustancias tóxicas que producen deterioro neurológico agudo y progresivo (Pastores, 2009)
    a. Aminoacidopatías: fenilcetonuria, Tirosinemia tipo I, homocistinuria, enfermedad de la orina de jarabe de arce
    b. Acidemias orgánicas
    c. Trastornos del ciclo de la urea: déficit de ornitin transcarbamilasa, déficit de arginasa
    d. Intolerancia los carbohidratos: galactosemia, fructosemia, enfermedad de Von Gierke
    e. Defectos en la oxidación de los ácidos grasos: déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
    f. Trastornos del metabolismo de metales: síndrome de Menkes, enfermedad de Wilson, hemocromatosis
    g. Porfirias


    3) Defectos del metabolismo energético de la célula. Afecta con preferencia sobre los órganos con mayor tasa de metabolismo aerobio: cerebro, músculo esquelético, miocardio.
    a. Glucogenosis
    b. Defectos en la gluconeogénesis: déficit de piruvato decarbolxilasa, déficit de fosfoenolpiruvato decarbolxilasa,
    c. Defectos en la cetogénesis y la cetosis: déficit HMG-CoA sintetasa, déficit HMG-CoA liasa, déficit de β-cetotiolasa mitocondrial, déficit de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial

     

    BIBLIOGRAFÍA

     Campistol J. Enfermedades neurometabólicas de presentación neonatal como causantes de trastornos del neurodesarrollo. Rev Neurol. 2007 May 21;44 Suppl 3:S19-25.
     Gärtner J. Organelle disease: peroxisomal disorders. Eur J Pediatr. 2000 Dec;159 Suppl 3:S236-9.
     Martín Sánchez MJ, Legarda Tamara M, Dalmau Serra J. Errores innatos del metabolismo: aproximación diagnóstica en Atención Primaria. Bol Pediatr 2007; 47: 111-115
     Pastores GM. 2008. Inborn errors of metabolism of the nervous system. En: Bradley W, Daroff R., Fenichel G., Jankovic J. Neurology in clinical practice, (pp. 1775-76). Butterworth-Heinemann.
     Pérez-Cerdá C, Ugarte M. Defectos congénitos de la glicosilación. Diagnóstico y tratamiento. Rev Neurol. 2006 Oct 10;43 Suppl 1:S145-56.
     Porter FD. Human malformation syndromes due to inborn errors of cholesterol synthesis. Curr Opin Pediatr. 2003 Dec;15(6):607-13.
     Shimozawa N. Molecular and clinical aspects of peroxisomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2007 Apr;30(2):193-7. Epub 2007 Mar 8.