• Interacciones farmacodinámicas de los FAE

     Las interacciones farmacodinámicas son aquellas en las que se produce una alteración cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco sobre su lugar de acción debido a la presencia de otro fármaco (Patsalos PN et al; 2002). Son interacciones a nivel celular. El resultado común es una alteración de la acción farmacológica de un fármaco sobre su diana que no se acompaña de una modificación de la concentración plasmática, y por tanto más difícil de identificar. Algunas interacciones se pueden medir cuantitativamente (p. ejemplo reducción o aumento en la frecuencia de crisis, aumento de peso, hiponatremia), semi-cuantitativamente (p. ejemplo sedación, disminución de la severidad de las crisis, caída del cabello), y otras no se pueden medir (reacciones idiosincrásicas). En general son más difíciles de predecir que las farmacocinéticas. Para que dos FAE tengan una interacción farmacodinámica tienen que compartir al menos un mismo efecto clínico identificable. Las interacciones farmacodinámicas de los FAE pueden ser aditivas (la suma de los efectos de cada fármaco individual), sinérgicas (el efecto de la combinación es mayor que el efecto esperado de la suma individual de cada fármaco) o antagónicas (menos que la aditiva).


    Las interacciones farmacodinámicas pueden ser beneficiosas o perjudiciales (modificación del efecto terapéutico y/o efectos adversos). Los beneficios potenciales de la combinación de varios FAE debido a este tipo de interacción son: aumento del índice terapéutico (proporción entre la dosis tóxica y la terapéutica) y mayor espectro de acción en el control de crisis. En cambio, las posibles desventajas de la combinación de FAE son: reacciones tóxicas idiosincrásicas, disminución del índice terapéutico con potenciación de efectos secundarios y empeoramiento paradójico en el control de crisis.


    La práctica clínica diaria avala el uso de combinaciones de FAE que muestran interacciones farmacodinámicas “deseables” (Armijo JA et al; 2007). Es común la combinación de VPA con ESM para mejorar el control de ausencias, VPA con LTG para mejorar el control de las crisis generalizadas tónico-clónicas, y VPA con benzodiacepinas para el control de mioclonias en EGI. La combinación de CBZ y VPA puede ser eficaz en crisis parciales. Estas asociaciones de FAE permiten controlar crisis que de otro forma precisarían dosis más elevadas de un fármaco en monoterapia o que de otra forma no se hubieran podido controlar. Desafortunadamente son muy frecuentes las interacciones farmacodinámicas indeseables cuando se combinan varios FAE. Los efectos adversos que resultan de estas interacciones se pueden resumir de la siguiente forma:


    -Efectos cognitivos
    Muchas de las interacciones farmacodinámicas perjudiciales implican toxicidad a nivel del SNC. La combinación de varias benzodiacepinas o benzodiacepinas con barbitúricos aumenta la sedación y los efectos cognitivos. La combinación de FAE que aumentan la inhibición gabaérgica como por ejemplo VPA con PB puede causar una importante sedación que no es justificable por interacciones farmacocinéticas de estos fármacos (Peruca E; 2005). La combinación de CBZ u OXC con LTG potencia la aparición de neurotoxicidad en forma de mareo, inestabilidad, ataxia y diplopia, probablemente por un mecanismo de acción común de bloqueo de los canales de sodio (Bourgeois BFD; 2005).


    -Reacciones Idiosincrásicas
    La exacerbación de efectos secundarios no está limitada al SNC. Por ejemplo, los niveles de amonio en pacientes con VPA en asociación con PHT o PB suelen ser más altos que en los pacientes que sólo reciben tratamiento con VPA. De igual forma el riesgo de hepatoxicidad por VPA es significativamente más alto cuando se administra este FAE en politerapia (Bryant AE et al; 1996). El tratamiento con VPA se ha relacionado con una encefalopatía aguda caracterizada por un cambio en estado de alerta que puede evolucionar hacia el coma y que se puede acompañarse con un aumento de crisis. Esta encefalopatía es más frecuente cuando el VPA se asocia con otros FAE (más frecuentemente con PB y TPM), no siempre se asocia con cifras elevadas de amonio y generalmente es reversible cuando se retira el VPA. El riesgo de exantema es mayor cuando VPA se asocia con LTG. Esta combinación también potencia la exacerbación de temblor comúnmente observado con el VPA en monoterapia. La politerapia de algunos FAE tiene efecto aditivo sobre el peso, como por ejemplo VPA, CBZ, GBP, o PGB. Cuando se combinan varios inductores enzimáticos junto con VPA existe un mayor riesgo de osteoporosis. El uso de FAE con un mismo perfil de efectos secundarios tiene un efecto aditivo, como por ejemplo OXC con CBZ aumenta el riesgo de hiponatremia, o ZNS con TPM el de nefrolitiasis. En cuanto a los efectos teratógenos de los FAE, existe evidencia que indica que la politerapia aumenta el riesgo de malformaciones (Meador KJ et al; 2006). Entre las combinaciones de FAE con más riesgo de teratogeneceidad se encuentran aquellas en las que participa el VPA, especialmente si se combina con LTG.


    -Exacerbación paradógica de crisis
    Es conocido que los FAE pueden agravar ciertos tipos de crisis en algunas epilepsias, principalmente en las generalizadas (Patsalos PN et al; 2003). Por ejemplo la CBZ puede agravar las crisis mioclónicas y las ausencias en la EMJ (Genton P et al; 2000), y las crisis focales en la epilepsia rolándica. La LTG puede tener un efecto similar sobre las ausencias en la EMJ. Los pacientes con epilepsia mioclónica severa de la infancia empeoran con LTG (Guerrini R et al; 1998). Las benzodiacepinas pueden exacerbar las crisis en el síndrome de Lennox-Gastaut. Este tipo de respuesta desfavorable está bien establecida para algunos FAE en ciertos tipos de epilepsia, por ello se deben evitar cuando se sospecha este respuesta. No obstante en ocasiones la respuesta ante un FAE indicado es inesperada, documentándose un aumento de crisis. Hablamos de exacerbación paradógica de crisis cuando se produce un empeoramiento en el control de una epilepsia con FAE que a priori están indicados (siendo normalmente efectivos en las mismas condiciones en otros pacientes). La exacerbación paradógica de crisis es más frecuente cuando se usan FAE en combinación y obedecen a interacciones farmacodinámicas.


    -Interacciones de FAE con otros fármacos
    Aparte de las propias interacciones que pueden tener entre si los FAE, existen otras interacciones potenciales con otros tipos de fármacos, principalmente con los que actúan a nivel del SNC. La combinación de FAE con capacidad sedativa (benzodiacepinas o barbitúricos) con alcohol, antihistamínicos o antidepresivos tricíclicos pueden potenciar la depresión del SNC, generando efectos cognitivos perjudiciales, especialmente en la población mayor. Los FAE con propiedades de estabilización del ánimo (CBZ, LTG, VPA) se están usando cada vez para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, especialmente en asociación con litio (Freeman MP et al; 1998). En este sentido la combinación de CBZ con litio puede potenciar la aparición de efectos adversos neurotóxicos como temblor, inestabilidad y confusión. La asociación de VPA con antipsicóticos de segunda generación (p. ejemplo clozapina y olanzapina) puede facilitar el aumento de peso y la aparición de una mayor sedación. La combinación de CBZ y clozapina potencia la toxicidad hematológica. La tabla 3 muestra un resumen de las interacciones farmacológicas más comunes (bien por mecanismo farmacocinético o farmacodinámico).


    -Conclusión
    Debemos sospechar este tipo de interacción en pacientes en los que no obtenemos la respuesta esperada cuando combinamos varios FAE. Esta respuesta inadecuada se puede manifestar en forma de mayor número o intensidad en los efectos secundarios o agravamiento de la situación clínica. A diferencia de las interacciones farmacocinéticas son más difíciles de predecir y en gran medida depende de la predisposición particular de cada paciente.


     


    BIBLIOGRAFÍA
    – Armijo JA, Herranz JL.(2007).Rational combination therapy in epilepsy. II. Clinical and pharmacological aspects. Rev Neurol. 45:163-173.
    – Bryant AE, Dreifuss FE. (1986).Valproic acid hepatic fatalities. III. U.S. experience since 1986. Neurology. 46: 465-469.
    – Bourgeois BFD. Pharmacodynamic principles and mechanisms of drug interactions. In: Majkowski I, Bourgeois B, Patsalos PN, Mattson RH (eds). Antiepileptic Drugs: Combination Therapy and Interactions. Cambridge:
    Cambridge University Press, 2005: 181–192.
    – Genton P, Gelisse P, Thomas P, Dravet C. (2000). Do carbamacepine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? Neurology. 55: 1106-1109.
    – Guerrini R, Belmonte A, Parmeggiani L, Perucca E. (1999). Myoclonic status epilepticus following high dosage lamotrigine therapy. Brain Dev. 21: 420-424.
    – Freeman MP, Stoll AL. (1998). Mood stabilizer combinations: a review of safety and effi cacy. Am J Psychiatry. 155: 12-21.
    – Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW et al. (2006). In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology. 67:407- 412.
    – Patsalos PN, Froscher W, Pisani F, van Rijn C. (2002).The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 43: 365-385.
    – Perucca E. (2005).Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs.Br J Clin Pharmacol. 61: 246-255.
    – Patsalos PN, Perucca E. (2003). Clinically important drug interactions in epilepsy:general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2: 347–356.