• Fármacos antiepilépticos disponibles

     El arsenal terapéutico para el tratamiento de la epilepsia se ha engrosado en los últimos 15 años con la aparición de nuevos fármacos antiepilépticos. En la actualidad se dispone de un número total de 16 FAE. El hecho de que existan tantos fármacos y se siga investigando en moléculas nuevas indica que no existe ningún FAE completamente idóneo para todos los tipos de epilepsias y para las características inherentes a cada paciente. Por otro lado las guías clínicas actuales, basadas en estudios con evidencia científica, no permiten salvar este problema y muchos de los FAE utilizados hoy en día, aún siendo completamente eficaces, no han pasado por este “filtro”. Por ello, en la actualidad, la selección de un FAE dependerá del tipo de epilepsia con la que no encontremos y de las características individuales del paciente (p. ejemplo edad, sexo, comorbilidad, polifarmacia etc). En este capítulo se pretende dar una pincelada de las características principales de los FAE disponibles y de otros fármacos usados en el tratamiento de la epilepsia. Las dosis de cada FAE y las recomendaciones de escalada se indican en la tabla 4.

    Benzodiacepinas

    La mayoría de las benzodiacepinas que tienen propiedades antiepilépticas tienen una estructura 5-aryl-1,4 compuesta por tres sistemas de anillos. La modificación en la estructura del sistema de anillo da lugar a distintos compuestos con actividad antiepiléptica pero con diferente eficacia y efectos adversos. Se unen al receptor GABA-A donde modulan la unión del GABA, aumentando el efecto inhibitorio de esta molécula al incrementar la frecuencia con la que se abre el canal del Cl-. Entre las distintas benzodiacepinas destacan por su uso crónico en epilepsia el clonazepam y el clobazam, utilizados en epilepsias con crisis mioclónicas, epilepsia con punta-onda continua durante el sueño, crisis neonatales, hiperexplexia y porfiria aguda intermitente. Su uso continuado está limitado por efectos secundarios frecuentes como somnolencia, ataxia, alteraciones psicomotoras y desarrollo de tolerancia. La discontinuación brusca de estos FAE puede precipitar un estado epiléptico, incluso en pacientes sin epilepsia que los toman por otras indicaciones. Otras benzodiacepinas como diacepam, loracepam, midazolam se usan de forma intermitente como “terapia de rescate” en pacientes que presentan crisis prolongadas o agrupadas.


    Carbamacepina

    Se trata de un derivado iminoestilbeno cuya estructura está relacionada con los antidepresivos tricíclicos. Actúa sobre canales de sodio voltaje-dependientes. Mediante este mecanismo la recuperación de la despolarización es más lenta y se reduce la posibilidad de que aparezcan potenciales de acción repetitivos de frecuencia elevada. Además a través del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) bloquea el flujo de Na+ y Ca2+ al interior de la neurona. La CBZ es uno de los FAE más eficaces en el tratamiento de las crisis parciales y crisis generalizadas tónico-clónicas (Glauser T et al; 2006). De hecho algunos estudios han comparado la eficacia de los nuevos FAE con la CBZ, sin que ningún fármaco haya mostrado superioridad (Privitera MD et al; 1995). Es uno de los FAE más seguros en pacientes que necesiten tratamiento durante el embarazo. Se metaboliza por vía hepática dando lugar a 10,11-epóxido de CBZ, un metabolito activo. Induce su propio metabolismo y a partir de dos a cuatro semanas de tratamiento disminuye un 50% su concentración plasmática, por lo que hay que aumentar la dosis. Presenta numerosas interacciones farmacocinéticas; los fármacos inductores del sistema enzimático citocromo P450 aumentan su aclaramiento y reducen la concentración plasmática. Otros fármacos aumentan los niveles de CBZ por inhibir su metabolismo (Patsalos PN et al; 2002). El VPA inhibe la enzima epóxido hidroxilasa, incrementando los niveles de 10,11-epóxido de CBZ. Se debe sospechar una intoxicación por este metabolito cuando el paciente presenta clínica de inestabilidad, diplopía, mareo o vómitos y los niveles plasmáticos de CBZ se encuentran dentro de la normalidad. En tal caso se debe disminuir la dosis de CBZ y solicitar niveles de 10,11-epóxido de CBZ. La CBZ es un inductor del citocromo P450 aumentando el aclaramiento de numerosos fármacos (anticonceptivos orales, dicumarínicos, antineoplásicos, antiretrovirales, etc). Los efectos secundarios más frecuentes son dosis-dependientes como mareo, diplopía, inestabilidad de la marcha, somnolencia y bradipsiquia. Son más frecuentes al iniciar el tratamiento y cuando el escalado de dosis se hace rápido. En ocasiones se presentan en relación con el efecto máximo durante el periodo de pico de dosis (de 30 minutos a dos horas); en este caso pueden evitarse repartiendo la dosis diaria total o dando comprimidos de liberación retardada. Otros efectos secundarios relativamente frecuentes con este FAE son la hiponatremia, que no suele ser sintomática y responde a la restricción hídrica. También se pueden observar elevaciones leves en las enzimas hepáticas y leucopenia leve en el 5 al 10% de los enfermos. Estas suelen ser transitorias y mejoran reduciendo la dosis de CBZ. En el 2% de los enfermos aparece trombocitopenia leve, generalmente al iniciar el tratamiento. La aplasia de médula ósea ocurre en 1 de cada 200.000 pacientes tratados y generalmente aparece en enfermos con politerapia antiepiléptica o con otras alergias (Pellock JM et al; 2006). Aproximadamente el 5% de los enfermos presentan un exantema cutáneo en las ocho primeras semanas de tratamiento; la mayoría son leves y desaparecen al suspender el fármaco, pero también se han descrito reacciones graves, como síndrome de Stevens-Johnson. El espectro de acción de este FAE es estrecho y empeora algunos tipos de crisis como las ausencias y las mioclonias, por lo que no es el FAE de elección en aquellas epilepsias que pueden cursar con este tipo de crisis. Al igual que otros FAE con inducción enzimática su uso crónico se asocia a osteopenia y osteoporosis. Se relaciona con la disminución de los niveles plasmáticos de tetosterona y el aumento de colesterol.


    Etosuximida
    La ESM es una 2-etil-2-metil succinimida que reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral en neuronas talámicas, evitando la sincronización que posibilita las descargas de punta-onda generalizada. Su indicación en epilepsia está dirigida al tratamiento de las ausencias típicas. En este sentido puede usarse en monoterapia en pacientes con ausencias infantiles sin otro tipo de crisis. En pacientes con varios tipos de crisis debe usarse en politetarapia con otros FAE ya que no es eficaz frente a otros tipos de crisis. Puede ser eficaz junto con otros FAE en el tratamiento del síndrome de punta-onda continua durante el sueño lento. Su eliminación es casi exclusiva por vía hepática, inactivándose por medio del sistema enzimático CYP3A. La interacción con otros FAE no suele ser significativa. Los efectos secundarios más comunes son las naúseas, el dolor abdominal, la anorexia y cefalea. Ocasionalmente se describen discrasias sanguíneas.

    Fenitoína-fosfenitoína
    Presenta una estructura química similar a los barbitúricos (ácido 5-fenil-5-etilbarbitúrico). Actúa mediante el bloqueo de los canales de Na+ voltaje dependientes, estimula la actividad de ATP en la bomba Na+/K+, disminuye la conductancia del Ca2+ y aumenta la acción del GABA. Está indicada para el tratamiento de las crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas. Se metaboliza de forma casi completa por vía hepática, mediante el sistema enzimático P450. La cinética de eliminación no es linear; el metabolismo de este FAE se enlentece significativamente conforme la concentración plasmática aumenta, particularmente por encima de 15mg/l. Por debajo de 15mg/l, la concentración plasmática será proporcional a la dosis empleada (p. ejemplo si doblo la dosis se doblará la concentración plasmática). Por encima de 15 mg/dl incrementos mínimos de 50 mg al día pueden duplicar la concentración plasmática y prolongar la vida media a 48-72 horas. Se recomienda que sobre dosis de 300mg diarios, los incrementos, cuando son necesarios, sean lentos y con dosis no superiores a los 50mg al día cada dos a cuatro semanas. Algunos individuos tienen una limitación genética en su capacidad de metabolizar PHT, en ellos y en pacientes con insuficiencia hepática grave la dosis debe reducirse. La toxicidad por PHT puede manifestarse con cualquier nivel plasmático si bien es más común con niveles por encima de los 20mg/l. Los efectos secundarios más comunes dosis-dependientes son la sedación, ataxia, fatiga, diplopía y confusión. Este fármaco no se debe administrar por vía intramuscular, pues precipita y puede causar necrosis tisular. Por vía intravenosa se debe administrar muy lentamente, de forma directa o diluido en suero salino (no es soluble en suero glucosado). Si se extravasa del sistema venoso puede provocar necrosis severa de la piel y del tejido subcutáneo. En pacientes ancianos, con fracaso renal, insuficiencia hepática o hipoalbuminemia deben utilizarse dosis inferiores, incluso con niveles por debajo de 10 mcg/ml. Sus niveles pueden reducirse o elevarse cuando se administra junto a CBZ o PB, que inducen y compiten por enzimas hepáticos.VPA, tolbutamida, salicilatos y fenilbutazona la desplazan de la albúmina. Del mismo modo que otros inductores enzimáticos la PHT puede disminuir la concentración de varios medicamentos. VPA, isoniazida, amiodarona y fluconazol inhiben su metabolismo. Entre el 2% y el 5% de los enfermos pueden presentar una reacción alérgica cutánea (Arif H et al; 2007), la mayoría son leves pero en ocasiones puede dar lugar a un síndrome de Stevens-Johnson. Su uso crónico se ha relacionado con atrofia cerebelosa, polineuropatía, hiperplasia gingival, osteoporosis (Petty SJ et al; 2005), disminución de factores de coagulación vitamina K dependientes, anemia megaloblástica por alteraciones del metabolismo del ácido fólico, hirsutismo, elevación de enzimas hepáticos, alteraciones hormonales, hiponatremia por secreción inadecuada de hormona antidiurética, e hiperglucemia y glucosuria por inhibición de la secreción de insulina. Son complicaciones raras el lupus eritematoso sistémico, insuficiencia hepática aguda, aplasia de médula ósea, agranulocitosis, trombocitopenia y linfadenopatía. La administración iv rápida pueda dar lugar a hipotensión, arritmias cardiacas y depresión del sistema nervioso central. La fosfofenitoina, un FAE no disponible en España, tiene la ventaja de ser más soluble y se puede administrar por vía iv más rápidamente y de forma más segura.

    Fenobarbital
    Su molécula, el ácido 5-fenil-5-etilbarbitúrico, demuestra efectos antiepilépticos actuando sobre el receptor GABA-A. Mediante este mecanismo prolonga la apertura del canal del Cl- dando lugar a una hiperpolarización de la membrana neuronal. Además bloquea la entrada de Ca2+ en las terminaciones presinápticas inhibiendo la liberación de neurotransmisores excitatorios y reduciendo la transmisión sináptica excitatoria. Su espectro de acción es amplio y se puede emplear en distintos tipos de crisis, no obstante, debido a los efectos secundarios con los que se asocia y el desarrollo de nuevos FAE, su uso se ha reducido a pacientes con epilepsias no controladas con otros fármacos. Se metaboliza principalmente mediante el citocromo P450, por lo que presenta interacciones medicamentosas similares a CBZ y PHT. En adultos es frecuente la sedación, disartria, ataxia, y en niños da lugar a irritabilidad, incluso a niveles terapéuticos. Las reacciones alérgicas o alteraciones hematológicas son poco frecuentes, la osteoporosis es una complicación frecuente del tratamiento prolongado (Ensrud KE et al; 2004). Otros efectos secundarios relacionados con este FAE son las fibromatosis del tejido conectivo como la contractura palmar de Dupytren. Al igual que las benzodiacepinas no se debe retirar de forma brusca.

    Gabapentina

    Es un aminoácido con estructura similar al GABA, que se une a receptores de canales de Ca2+ en neocórtex e hipocampo. No actúa directamente sobre receptores de GABA pero sí aumenta la concentración de este neurotransmisor. Es un FAE con un espectro de acción estrecho. Sólo está indicado en pacientes con epilepsia parcial con crisis parciales y/o secundarias generalizadas tónico-clónicas. No se debe usar en pacientes con epilepsias generalizadas con ausencias o mioclonias. En comparación con otros FAE parece ser menos eficaz en epilepsias refractarias, usándose más frecuente en pacientes con epilepsia no severa. A diferencia de otros FAE su absorción en el tracto intestinal es dosis dependiente; a partir de dosis elevadas disminuye su absorción debido a que se satura su transporte activo mediante un L-aminoácido. Se elimina por vía renal, existiendo una correlación lineal con el aclaramiento de creatinina. Es un fármaco que no tiene interacciones con el resto de FAE y es generalmente bien tolerado por lo que se puede usar en pacientes mayores con enfermedades crónicas y polifarmacia. No obstante a dosis elevadas y con escalas rápidas de dosis puede generar somnolencia, mareo, ataxia y fatiga. Es uno de los FAE junto con VPA y PGB que más se asocia a ganancia de peso. Puede aparecer edema periférico en los miembros inferiores con relativa frecuencia. En algunos pacientes se ha descrito la aparición de mioclono que ha desaparecido al retirar el fármaco.

    Lacosamida

    La lacosamida es un aminoácido cuyo efecto antiepiléptico se atribuye a la potenciación selectiva de la inactivación lenta de los canales de sodio voltaje-dependientes sin afectar a la activación rápida, y a la modulación de la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP-2). La mayor parte del fármaco es eliminado por vía renal sin metabolizar o como metabolitos inactivos. Apenas se une a otras proteínas y no interacciona con otros fármacos. Es un FAE que se ha incorporado recientemente al arsenal terapéutico, aprobado como terapia añadida en pacientes con epilepsia parcial, con buena tolerancia. Los efectos secundarios más comunes son la fatiga, sonmolencia, mareo e inestabilidad, manifestaciones que se pueden manejar reduciendo la dosis o realizando un escalado más lento.


    Lamotrigina

    Es un derivado triacínico que bloquea la permeabilidad de canales de sodio voltaje dependientes, como la CBZ y la PHT. Además produce bloqueo de corrientes de Ca2+ activadas por voltaje como la ESM. La LTG es un FAE de amplio espectro de acción, considerado de primera línea para el tratamiento tanto de epilepsias focales como generalizadas. Es eficaz en el tratamiento de las crisis parciales, generalizadas tónico-cónicas, ausencias y crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Es controvertido su uso en pacientes con epilepsia mioclónica juvenil porque puede empeorar las mioclonias en algunos pacientes (Thomas P et al; 2006). Algunos estudios indican que es igual de eficaz que la CBZ en el tratamiento de la epilepsia parcial, aunque con mejor tolerancia. Tiene un metabolismo hepático donde es glucoronizado, dando lugar a un metabolito inerte que es excretado por el riñón. No produce inducción de enzimas hepáticos, por lo que no altera el metabolismo de otros fármacos. Los inductores enzimáticos reducen su vida media a aproximadamente 15 horas en adultos (10 horas en niños), y los inhibidores enzimáticos (principalmente VPA) incrementan su vida media a más de 60 horas en adultos (Kanner AM et al; 2000). Una de las desventajas de este fármaco con respecto a otros es que la dosis de escalada debe de ser lenta, especialmente si se administra en pacientes que tomen VPA, para disminuir el riesgo de exantema (3%) o de síndrome de Stevens-Johnson. El riesgo es mayor en pacientes menores de 16 años, con antecedentes de rash con otros FAE y con VPA (Hirsch LJ et al; 2006). En asociación con este último FAE puede exacerbar el temblor. Comparado con otros fármacos tiene poca acción sedante. Rara vez causa psicosis, agresividad, irritabilidad, confusión, alucinaciones y agitación, que remiten al reducir la dosis o suspender el fármaco. Algunas personas presentan insomnio, efecto que puede manejarse adelantando la toma de la última dosis del día. A diferencia de FAE inductores enzimáticos, los anticonceptivos orales aumentan la eliminación de LTG y pueden disminuir la vida media a la mitad. En raras ocasiones se observan reacciones autoinmunes con fiebre, artralgia, linfadenopatía y eosinofilia, que pueden estar acompañados o no de exantema.


    Levetiracetam

    Se trata de un derivado de la pirrolidona, químicamente relacionado con el piracetam. Su acción se ha relacionado con mecanismos sobre GABA-A, aumentando la corriente de Cl-. También tiene acción sobre la glicina y las corrientes de Ca2+ y de K+, que probablemente ejerce mediante el acoplamiento a un receptor en las vesículas presinápticas (SV2A). Indicado en monoterapia o tratamiento adyuvante en epilepsias parciales, también es eficaz en epilepsias generalizadas primarias, síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsias fotosensibles. Es hidrolizado en el hígado, la sangre y otros tejidos aunque su metabolismo no tiene relación con el sistema enzimático del citocromo P450. La excreción es vía renal, con una eliminación proporcional al aclaramiento de creatinina, por lo que su vida media se incrementa en casos de insuficiencia renal y es eliminado durante hemodiálisis. Es un FAE que generalmente es bien tolerado. Entre los efectos secundarios más comunes destaca la irritabilidad, somnolencia, mareo y la astenia. Otros efectos más infrecuentes son cuadros depresivos, reacciones psicóticas y alteración del comportamiento.

    Oxcarbacepina

    Análogo 10-ceto de la CBZ. Actúa mediante el bloqueo de canales de sodio activados por cambios de voltaje, además es modulador de canales de Ca2+ y aumenta la permeabilidad al K+. Sus indicaciones son similares a las de CBZ. Puede ser eficaz en epilepsias que no responden a este último fármaco. La principal ventaja con respecto a la CBZ radica en que no presenta autoinducción de su metabolismo ni las interacciones farmacocinéticas del compuesto original. La OXC es rápidamente metabolizado a su compuesto activo, un metabolito 10-monohidroxilado (MHD), responsable de su acción. A diferencia de la CBZ no origina epóxido de CBZ, por lo que es menos hapatotóxico y mejor tolerado. Existe una relación lineal entre la concentración de OXC y de MHD. El MHD se excreta por la orina tras ser glucorinizado, por lo que la dosis de este FAE debe reducirse en enfermos con insuficiencia renal. Es inductor de CYP3A4, debido a ello puede disminuir los niveles de anticonceptivos orales. Aproximadamente del 3% al 5% de los pacientes presentan reacciones alérgicas cutáneas, que obligan a suspender el medicamento. Los efectos secundarios dosis-dependiente son similares a la CBZ. Solamente el 25% de los enfermos con alergia a CBZ presentan también hipersensibilidad a OXC, por lo que en ellos también puede utilizarse este fármaco, usando dosificaciones más lentas. La hiponatremia es más común que con la CBZ y se observa en el 20% de los pacientes, pero no suele ser clínicamente significativa y se maneja reduciendo la ingesta de líquidos o disminuyendo la dosis del fármaco. En ancianos y sujetos en tratamiento con diuréticos o antidepresivos (ISRS), la hiponatremia puede ser más severa. Las alteraciones cognitivas son menos marcadas que con CBZ. Al igual que la CBZ puede exacerbar las crisis mioclónicas y las ausencias por lo que se debe evitar en epilepsias con este tipo de crisis (Chaves J et al; 2005).

    Pregabalina
    Se trata de un derivado de la GBP que se une al receptor alfa2-delta, una proteína auxiliar asociada con canales de calcio voltaje dependientes. La unión de PGB en este receptor reduce la entrada de Ca2+ en las terminales nerviosas, logrando así disminuir la liberación de numerosos neurotransmisores excitatorios, como por ejemplo glutamato, noradrenalina y sustancia P. Al igual que la GBP está indicada en el tratamiento de epilepsias parciales como terapia adyuvante. Es más potente que la GBP y a diferencia de esta no requiere transporte activo en el tracto intestinal. No se une a proteínas plasmáticas y no sufre apenas metabolismo (< 2% de metabolización), siendo excretada en orina sin cambios. No es un fármaco que induzca o inhiba enzimas del citocromo P450, por lo que no da lugar a interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos. Los efectos secundarios más frecuentes son dosis-dependientes e incluyen mareo, disartria, diplopía, somnolencia y ataxia. Al igual que la GBP puede favorecer la ganancia de peso y la aparición de edema periférico. Puede facilitar la aparición de mioclonias y de un estado epiléptico no convulsivo en epilepsias generalizadas.

    Primidona

    Aumenta la actividad GABA-A, disminuye la excitabilidad por glutamato, y modifica la conductancia de Na+, K+ y Ca2+. Al igual que el PB, el uso de este FAE ha disminuido significativamente en la última década en los países desarrollados debido al desarrollo de nuevos FAE con menos efectos secundarios. Se emplea como una de las últimas opciones en epilepsias focales y generalizadas. Es transformado en PB y feniletilmalonamida en el hígado, ambos compuestos tienen acción antiepiléptica. Como el PB, produce la inducción del citocromo P450, por lo que comparte sus interacciones y efectos secundarios. En presencia de otros fármacos inductores disminuirán los niveles plasmáticos de primidona y aumentaran los de fenobarbital.

    Retigabina

    Es un derivado del ácido carbámico, con un mecanismo de acción relacionado con la activación directa del canal de potasio voltaje-dependiente (KCNQ-Kv7) que interviene en la regulación de la excitabilidad neuronal. Ha demostrado eficacia como terapia añadida en la epilepsia parcial y en la actualidad se encuentra en ensayos clínicos en fase III. Su metabolismo es casi exclusivamente por hidrólisis/N-acetilación y por glucoronidación. Un 20-30% del fármaco es eliminado por vía renal sin metabolizar. Las interacciones con otros FAE no son clínicamente significativas. Los efectos secundarios más comunes de retigabina son similares a otros FAE y consisten en fatiga, diplopía, disartria, mareo, náuseas y temblor.


    Rufinamida

    Es una carboxamida, con una estructura química que es diferente de cualquiera de los otros FAE disponibles. Aunque no se conoce con certeza el mecanismo de acción, en base a los estudios in vitro, su efecto antiepiléptico parece estar relacionado con la modulación de la actividad de los canales de sodio, principalmente a través de la prolongación del estado inactivo del canal. Otro mecanismo potencial es la inhibición de las respuestas que dependen del receptor glutamaérgico mguR5. Su incorporación es reciente y ha sido aprobado como terapia añadida en pacientes mayores de 4 años con síndrome de Lennox-Gastaut. No obstante de acuerdo al resultado de otros estudios es eficaz para el tratamiento de la epilepsia parcial (Brodie MJ et al; 2009). Se metaboliza principalmente por hidrólisis no dependiente del citocromo P450. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal en forma de metabolitos no activos. Los efectos adversos más comunes son la somnolencia, mareo, inestabilidad, diplopía y náuseas, que revierten ajustando la dosis o la velocidad de escalada.


    Tiagabina

    Es un derivado del ácido nipecótico que actúa inhibiendo la recaptación del GABA. Incrementa la concentración de GABA en el espacio sináptico mediante inhibición reversible del transportador de GABA (GAT-1). Es sólo eficaz en epilepsias parciales como tratamiento asociado. Presenta un extenso metabolismo hepático con numerosos metabolitos no activos. Se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A del citocromo P450. En pacientes con insuficiencia hepática la vida media aumenta hasta 7-16 horas. Debido a su elevada unión a proteínas puede ser desplazado por otros medicamentos que también se unen a albúmina. Puede ser especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal tratados con hemodiálisis al encontrarse en gran parte unida a proteínas plasmáticas, evitando así ser hemofiltrada. Los efectos secundarios más comunes son el temblor, astenia, mareo y cefalea. Se han descrito cuadros de psicosis y depresión que requieren reducir la dosis o suspender el fármaco. Debe evitarse en epilepsias generalizadas porque puede exacerbar las crisis mioclónicas, las ausencias y se han descrito casos de estado epiléptico (Koepp MJ et al; 2005).

    Topiramato

    Derivado del monosacárido D-fructosa que bloquea los canales de sodio activados por voltaje, también modula el receptor de GABA-A, bloquea receptores de glutamato de tipo AMPA, hiperpolariza la membrana por un efecto en canales de potasio, bloquea los canales de calcio y tiene una débil acción inhibidora de la anhidrasa carbónica. FAE de amplio espectro de acción, indicado para uso en monoterapia y en terapia asociada en epilepsias parciales. También es eficaz en epilepsias generalizadas idiopáticas, síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia mioclónica severa de la infancia. Se metaboliza en hígado, a través del sistema P450, dando lugar a varios metabolitos no activos. En politerapia con inductores hepáticos el metabolismo hepático es extenso y la concentración plasmática puede reducirse en el 50% siendo necesario aumentar la dosis. Debido a que presenta excreción renal puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Reduce en un 30% los niveles de etil-estradiol, por lo tanto puede interferir con los anticonceptivos orales. De entre todos los fármacos antiepilépticos es el que más frecuentemente se asocia con alteraciones cognitivas (anomia, lentitud de pensamiento, alteración de la memoria, confusión). Este efecto es más frecuente cuando se utilizan dosis elevadas, se asocia con otros FAE y/o cuando la escalada de dosis es rápida (Guilliam FG et al; 2003). Se han descrito cuadros psiquiátricos graves con este FAE (Mula M et al; 2003). Otros efectos secundarios comunes son las parestesias en los dedos, la fatiga y el mareo. Puede asociarse con pérdida de peso, particularmente en pacientes obesos (Ben-Menachem E et al; 2003). Debe evitarse en pacientes con antecedentes de nefrolitiasis al facilitar la aparición de cálculos renales. Otros efectos adversos descritos con TPM y potencialmente graves son el glaucoma de ángulo abierto, la acidosis metabólica y la hipohidrosis en niños. Debe sospecharse esta complicación en todo paciente que desarrolla fiebre de causa desconocida y recibe este FAE.

    Ácido Valproico

    Es un ácido graso carboxílico de cadena corta. Por mecanismos no aclarados produce un aumento de la concentración de GABA, bloqueo de canales de sodio e inhibición de neurotransmisores excitatorios. Es un FAE de amplio espectro de acción, indicado tanto el tratamiento de la epilepsia parcial como generalizada. En este segundo caso es uno de los FAE de elección, siendo eficaz en el tratamiento de las crisis generalizadas tónico-clónicas, ausencias y mioclonias. Se metaboliza en el hígado mediante glucorinización, betaoxidación, hidroxilación y desaturación, generándose múltiples metabolitos, algunos de ellos hepatotóxicos y otros con actividad antiepiléptica. Tiene una marcada unión a proteínas, que aumenta a medida que se incrementa la concentración plasmática. Presenta interacciones medicamentosas con otros FAE por desplazamiento de la unión a proteínas (aumenta la fracción libre de PHT cuando se administran conjuntamente), inhibición del metabolismo (reduce el aclaramiento de epóxido de CBZ, del PB y de LTG) y cambios inducidos en su propio metabolismo por otros fármacos (su aclaramiento aumenta al co-administrarse con inductores del citocromo P450). Los efectos secundarios más frecuentes son molestias gástricas, temblor posicional, caída de cabello y aumento de peso. Son efectos adversos que se pueden manejar en muchas ocasiones reduciendo la dosis o administrando las tomas con alimentos. Las reacciones cutáneas con este fármaco son infrecuentes y puede ser el FAE de elección en pacientes con historia de hipersensibilidad. En el 20-50% de los pacientes se registran elevaciones de amonio sin correlato clínico en la mayoría de ellos. Por ello no se recomienda de forma general la monitorización de este metabolito. La hiperamoniemia puede reducirse administrando L-carnitina, aunque no está claro su beneficio clínico. En raras ocasiones provoca una encefalopatía que evoluciona a estupor y coma, siendo reversible al suspender el fármaco, cuadro clínico que puede estar o no asociado a unos niveles elevados de amonio. Otras complicaciones graves pero infrecuentes son la hepatotoxicidad; la incidencia es de 1 en 20000 adultos en monoterapia, siendo más común cuando se administra en politerapia y en niños menores de 10 años. El mayor riesgo es en niños menores de 6 meses y en aquellos niños con epilepsia secundaria a una metabolopatía. También ha habido casos de pancreatitis, con una frecuencia de 1 cada 3000 personas (Pellock JM et al; 2002). El riesgo de esta complicación no disminuye a lo largo del tiempo. Por otro mecanismo diferente a los FAE inductores es otro fármaco asociado con osteoporosis (Sato Y et al; 2001). Entre las complicaciones hematológicas lo más frecuente es una plaquetopenia que no suele precisar medidas específicas. En mujeres puede ocasionar irregularidades menstruales, ovario poliquístico e infertilidad, también se ha relacionado con infertilidad en varones y disminución del volumen testicular (Isojärvi JIT et al; 2004). Se ha asociado con cuadros de parkinsonismo en personas de edad avanzada.

    Vigabatrina

    Es un análogo estructural del GABA, que se une a la enzima GABA-transaminasa, inhibiendo de forma irreversible su acción e incrementando la concentración de GABA en el espacio sináptico. Su acción tiene relación principalmente con la velocidad de síntesis de una nueva enzima y no se afecta por la concentración máxima, la vida media ni otros parámetros farmacocinéticos. Se elimina principalmente por vía renal sin ser metabolizado. Es eficaz en epilepsia parcial de adultos y niños, en los espasmos infantiles y síndrome de West, y en la epilepsia asociada a esclerosis tuberosa. Produce reducción concéntrica del campo visual por afectación de la retina en 30-50% de los enfermos tratados, siendo severa e irreversible en 1/3 de los casos (McDonagh J et al; 2003). El mecanismo por el que aparece este efecto podría estar relacionado con una inhibición GABA en la retina, un tejido rico en este tipo de receptores. Se desconoce si el efecto está relacionado con la dosis, pero sí parece relacionado con la duración del tratamiento (Malmgren C et al; 2001). Debido a las complicaciones visuales su uso está limitado a niños con síndrome de West o espasmos infantiles y a epilepsias parciales en las que no haya otro tratamiento eficaz. En estas circunstancias debe realizarse campimetría visual periódicamente. Otros efectos secundarios incluyen sedación, depresión, ganancia de peso y raramente psicosis. No es eficaz en el tratamiento de epilepsias generalizadas. Puede causar un estado epiléptico no convulsivo o empeorar crisis mioclónicas y de ausencia (Cocito L et al; 1998).

    Zonisamida
    Es una derivado benzisoxazólico, similar a la sulfonamida. Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y los canales de calcio tipo T de bajo umbral. Además modula la transmisión sináptica mediada por GABA y posee un mínimo efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica. Su eliminación es principalmente por metabolismo hepático (CYP3A4) y 35% por vía renal inalterado. Es un FAE con un amplio espectro de acción, indicado como tratamiento adyuvante en crisis parciales y secundariamente generalizadas. Puede ser eficaz en epilepsias generalizadas sintomáticas, mioclónica severa de la infancia, generalizadas idiopáticas, síndrome de West y epilepsia mioclónica progresiva. Los efectos secundarios más comunes incluyen pérdida de peso, mareo, anorexia y disminución de la sudación. En comparación con TPM tiene menos efectos cognitivos. En raras ocasiones puede generar acidosis metabólica. El uso crónico se ha asociado con nefrolitiasis.

    Otros fármacos con utilidad como FAE:

       Acetazolamida

    Derivado de las sulfonamidas con capacidad de inhibir la anhidrasa carbónica. El efecto antiepiléptico de este fármaco está mediado a través de la inhibición de la anhidrasa carbónica glial, reduciendo así la conversión del CO2 generado por la actividad neuronal a HCO3. De esta forma el CO2 se acumula y se acidifica el medio glial. Otro mecanismo antiepiléptico que se baraja es a través del aumento de los niveles de GABA en el cerebro. La acetazolamida ha sido usada en distintos tipos de crisis con resultados variables. Su uso se ve limitado por la aparición de tolerancia y la pérdida de efecto antiepiléptico que ocurre al cabo de las semanas de iniciarla. En la actualidad, su indicación más habitual es en la epilepsia catamenial, donde se usa de forma puntual durante unos días, evitando que aparezca tolerancia. Se elimina por vía renal sin ser transformada en otros metabolitos. Tiene pocas interacciones con otros fármacos. Se han descrito intoxicaciones con salicilatos, fármacos que aumentan la fracción libre de la azetazolamida al desplazarla de su unión a proteínas. Como otras sulfonamidas puede producir glaucoma de ángulo cerrado. Otras reacciones idiosincrásicas descritas han sido la anemia aplásica, la agrunolocitosis y el síndrome de Stevens-Johnson. Los efectos adversos más comunes son las parestesias, la fatiga, mareo, las náuseas y la hiperventilación. Rara vez produce acidosis metabólica y nefrolitiasis.

       Sultiame

    Inhibidor de la anhidrasa carbónica con uso limitado en epilepsia. Su uso está limitado para el tratamiento de algunas epilepsias focales de la infancia que no han respondido a otros FAE como la epilepsia rolándica con evolución atípica, el síndrome de la punta onda continua durante el sueño y en el síndrome de Landau-Kleffner. Se elimina principalmente por vía renal. Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gástricas. Al igual que otros inhibidores de la anhidrasa carbónica se puede asociar con parestesias, taquipnea, mareo, cefalea y pérdida de apetito. Otros efectos secundarios son más infrecuentes. Se usa con otros FAE, principalmente con VPA. Puede interaccionar con PHT aumentando los niveles de este fármaco, produciendo toxicidad.

       ACTH y esteroides

    La corticotropina (ACTH) es un polipéptido secretado por la adenohipófisis. Existe formas biológicas procedentes de animales (p. ejemplo porcina) con una estructura similar a la ACTH humana, o bien formas sintéticas. Los corticoides más usados en epilepsia son la prednisona, la prednisolona y la hidrocortisona. El mecanismo de acción de estos fármacos es todavía desconocido, en parte porque también se desconoce la patogénesis de las encefalopatías epilépticas donde se emplean. Existen varias hipótesis sobre su mecanismo de acción, entre las más aceptadas se postula que su efecto antiepiléptico se realiza a través de la regulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal; la ACTH suprime la síntesis y liberación de la hormona liberadora de corticotropina, péptido que tiene una actividad proconvulsionante a través de un aumento de la excitabilidad neuronal del sistema límbico y tronco del encéfalo. Se baraja que también puedan modular varios de los sistemas de neurotransmisores y el crecimiento de neuroblastos. La ACTH debe ser administrada por vía intramuscular o subcutánea debido a que es rápidamente degrada por las enzimas proteolíticas del tracto gastrointestinal. La prednisona es un corticoide que es metabolizado en el hígado convirtiéndose en prednisolona. Este fármaco es a su vez metabolizado por oxidación hepática (CYP3A4). Por ello su metabolismo se ve aumentado por inductores enzimáticos como PHT, CBZ y barbitúricos. El uso de la ACTH y los corticoides en epilepsia va dirigido al tratamiento de las encefalopatías epilépticas, un grupo de enfermedades heterogéneas y de distinto origen. La ACTH tiene un papel muy importante en el tratamiento de los espasmos infantiles, donde es considerado fármaco de primera línea. La eficacia de los corticoides en esta entidad es inferior a la de ACTH, si bien tienen la ventaja de poder administrarse por vía oral, durante más tiempo y generalmente se asocian a menos efectos secundarios. Los corticoides se usan también en el tratamiento del síndrome de la punta onda continua durante el sueño y en el síndrome de Landau-Klefner, en asociación a otros FAE y con resultados variables. La discontinuación de estos fármacos debe ser progresiva para evitar los efectos adversos asociados a una supresión continuada del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. El uso crónico de estos fármacos se asocia a efectos secundarios potencialmente graves, efectos adversos que limitan su uso.

        Inmunoglobulinas y otros inmunomoduladores

    El tratamiento inmunomodulador con inmunoglobulinas en epilepsia está reservado para un grupo reducido de pacientes que sufren encefalopatías epilépticas y que no han respondido a los tratamientos establecidos. Existen series pequeñas de pacientes con síndrome de West, síndrome de Landau-Kleffner o síndrome de Lennox-Gastaut que han tenido una respuesta variable a este tipo de tratamiento. Otros inmunomoduldores como la ciclofosfamida o el rituximab se emplean en el tratamiento de algunas encefalitis que cursan con epilepsia y son de naturaleza inmunomediada. 

     

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