• Encefalomielitis paraneoplásica

    RESUMEN

    La encefalomielitis paraneoplásica (EMP) es un síndrome que se caracteriza por la afectación multitopográfica del sistema nervioso a nivel central, periférico y/o autonómico. En un tercio de los casos, la expresión clínica se limita a una sola región del sistema nervioso, y entonces se denomina encefalitis límbica, encefalitis de tronco, degeneración cerebelosa subaguda, etc., en función de esos síntomas. En dos tercios de los pacientes, aunque pueden predominar los síntomas y signos de una zona concreta, la expresión clínica es multifocal, y es entonces cuando se habla de verdadera EMP. La mayoría de las veces se encuadra dentro del síndrome anti-Hu en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón, pero se ha descrito asociada a un gran número de tumores y anticuerpos diferentes. Otros anticuerpos asociados a la EMP son los anti-Ma2 (cáncer testicular, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de mama), anti-Ma1 (tumores sólidos diversos), anti-CV2/CRMP5 (timoma, cáncer de pulmón), anti-anfifisina (mama, carcinoma microcítico de pulmón), anti-canales de potasio voltaje-dependientes o anti-VGKC (timoma, carcinoma microcítico de pulmón) y anti-receptor NMDA (teratoma de ovario). El tratamiento precoz del tumor asociado y la inmunoterapia (inmunoglobulinas intravenosas, esteroides, ciclofosfamida, plasmaféresis) pueden estabilizar el cuadro, pero raramente lo mejoran. Las EMPs asociadas a tumores testiculares y anticuerpos anti-Ma2 son las más susceptibles de mejorar clínicamente.

     

    INTRODUCCIÓN

    La encefalomielitis paraneoplásica (EMP) es un síndrome que se caracteriza por la afectación multitopográfica del sistema nervioso a nivel central, periférico y/o autonómico. La mayoría de las veces se encuadra dentro del síndrome anti-Hu/ANNA-1 (por ello es más frecuente en varones fumadores), pero se ha descrito asociada a un gran número de tumores y anticuerpos diferentes. En un tercio de los casos, la expresión clínica del síndrome de EMP se limita a una sola región del sistema nervioso, y entonces se denomina encefalitis límbica, encefalitis de tronco, degeneración cerebelosa subaguda, etc., en función de esos síntomas (Ver capítulos correspondientes). En dos tercios de los pacientes, aunque pueden predominar los síntomas y signos de una zona concreta, la expresión clínica es multifocal, y es entonces cuando se habla de verdadera EMP.

     

     

    ETIOPATOGENIA/FISIOPATOLOGÍA
     
    El 75% aproximadamente de los pacientes con EMP tienen anticuerpos anti-Hu/ANNA-1, asociados a carcinoma de pulmón de células pequeñas en la mayoría de los casos. Otros anticuerpos asociados a la EMP son los anti-Ma2 (cáncer testicular, carcinoma de pulmón no de células pequeñas, cáncer de mama), anti-Ma1 (tumores sólidos diversos), anti-CV2/CRMP5 (timoma, cáncer de pulmón), anti-anfifisina (mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas), anti-canales de potasio voltaje-dependientes o anti-VGKC (timoma, carcinoma microcítico de pulmón) y anti-receptor NMDA (teratoma de ovario) (Dalmau et al; 2008, Graus et al; 2010)
     

     

    ANATOMÍA PATOLÓGICA

    Se observan infiltración linfocitaria T y B intersticial y perivascular, junto con gliosis y pérdida neuronal en cualquier parte del SNC, ganglios de la raíz dorsal o neuronas del Sistema Nervioso Autónomo. La extensión de la inflamación microscópica suele ser mucho más amplia de lo esperable para los síntomas del paciente (Sillevis Smitt et al; 2002).

     

    MANIFESTACIONES CLÍNICAS

     

    Las manifestaciones clínicas del síndrome son variadas, y pueden aparecer en casi cualquier combinación dada la amplia extensión de los infiltrados inflamatorios en el Sistema Nervioso: 
    - La afectación cortical produce crisis recurrentes y difícilmente tratables, en forma de epilepsia parcial continua (Bataller et al; 2003).
    - La afectación hipocámpica produce las manifestaciones de la encefalitis límbica, con el desarrollo subagudo de un deterioro mnésico anterógrado casi puro con respeto de la memoria retrógrada, junto con manifestaciones neuropsiquiátricas (cambios de humor y de personalidad, depresión, agitación), alucinaciones y crisis focales o generalizadas (DeAngelis et al; 2009).
    - La disfunción hipotalámica se manifiesta en forma de hipersomnolencia diurna (lo más típico), hipertermia, trastornos endocrinos (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) e hiperhidrosis.
    - La encefalitis de tronco produce síntomas por afectación de los ganglios basales y de las estructuras del tronco del encéfalo: rigidez, temblor, bradicinesia, distonía, corea, mioclonías, parálisis supranuclear de la mirada, trastornos oclumotores nucleares e internucleares, vértigo, nistagmo, oscilopsia, opsoclonus, disartria, disfagia, disfonía, ataxia, dismetría, hipoacusia, trastornos sensitivos faciales, hipoventilación central (DeAngelis et al; 2009). En el síndrome anti-Hu es más frecuente la afectación de estructuras caudales troncoencefálicas (bulbo raquídeo) y la mitad de ellos además tienen datos de afectación a nivel protuberancial, mientras que en el síndrome anti-Ma2 suelen predominar los síntomas y signos de afectación troncoencefálica alta (mesencéfalo), hipocampo y diencéfalo (hipotálamo y otros núcleos de la base) (Rosenfeld et al; 2010). Mientras que los trastornos del movimiento asociados a anti-Ma2 son predominantemente hipocinéticos, los asociados a anti-CV2/CRMP5 y anti-NMDAr suelen ser hipercinéticos (corea, distonía, balismo).
    - La cerebelitis produce ataxia, y posteriormente un síndrome pancerebeloso con nistagmo, disartria, dismetría y disinergia.
    - La mielitis produce principalmente manifestaciones motoras, con pérdida de fuerza en extremidades por afectación de primera y segunda motoneurona. Las lesiones suelen ser en forma de mielitis transversa completa o incompleta, pero en ocasiones tienen preferencia por los cordones anteriores, respetando relativamente la sensibilidad. Sin embargo, la afectación autonómica y el trastorno sensitivo están presentes casi siempre en mayor o menor medida. En ocasiones aparecen mioclonías espinales, rigidez segmentaria y espasmos musculares.
    - La afectación de las neuronas sensitivas de la raíz dorsal medular da lugar a hipoestesia para todas las modalidades sensitivas rápidamente progresiva, parestesias, disestesias y dolor neuropático. Los síntomas suelen comenzar en las zonas distales de las extremidades, pero avanzan rápidamente para involucrar a las regiones proximales y axiales, incluyendo tronco y cuello, de forma generalmente asimétrica y a veces algo parcheada. Es la manifestación predominante más frecuente del síndrome de EMP asociado a anticuerpos anti-Hu/ANNA1 (54%) (Graus et al; 2001).
    - La neuropatía autonómica paraneoplásica suele asociarse a la neuronopatía sensitiva. Causa hipotensión ortostática, alteraciones pupilares, vejiga neurógena, pseudoobstrucción intestinal, trastornos sudomotores e impotencia.
     

     

    DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

    El diagnóstico diferencial del síndrome de EMP es tan amplio como su extensión en el sistema nervioso central. Debe incluir entidades que produzcan clínica variada multifocal o con predominio de encefalopatía, como las encefalopatías tóxicas e infecciosas, el lupus, el síndrome de Sjögren, la encefalopatía de Hashimoto, la vasculitis primaria del SNC, o el síndrome de Wernicke-Korsakoff (Dalmau et al; 2008). Sin embargo, los datos clínicos de afectación multifocal central y periférica subaguda con presentación aditiva en semanas o meses son claves a la hora de sospechar esta entidad. El diagnóstico de los síndromes más característicos y puros, como la encefalitis límbica o la neuronopatía sensitiva, debe llevar a la búsqueda de datos clínicos o paraclínicos de afectación de otras estructuras potencialmente afectas para confirmar el diagnóstico. En estos pacientes debe realizarse un estudio diagnóstico completo que incluya imágenes de RM craneal y medular, electroencefalografía, electroneurografía, estudio neurofisiológico del sistema nervioso periférico, y análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo, además de la búsqueda de una neoplasia asociada.

     

     

    TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
     
    El tratamiento precoz del tumor asociado y la inmunoterapia (inmunoglobulinas intravenosas, esteroides, ciclofosfamida, plasmaféresis) pueden estabilizar el cuadro, pero raramente lo mejoran (Sillevis Smitt et al; 2002). La disfunción neurológica suele ser el principal problema de estos pacientes, que no presentan síntomas asociados directamente a la neoplasia si el diagnóstico de la EMP precede al del tumor. Por este motivo, son fundamentales el diagnóstico y el tratamiento precoces, dado que en el 60% de los casos en los que el síndrome neurológico se ha establecido, éste es la causa directa o indirecta de la muerte del paciente (Graus et al; 2001).
     
    El pronóstico funcional y vital es parcialmente dependiente de los anticuerpos que asocia el síndrome, siendo menor la supervivencia en el síndrome anti-Hu/ANNA-1 (Honnorat et al; 2009). Las EMPs asociadas a tumores testiculares y anticuerpos anti-Ma2 son las más susceptibles de mejorar clínicamente. Son pacientes jóvenes en los que, si se consigue una remisión completa de la neoplasia y no tienen anticuerpos anti-Ma1 asociados, pude observarse mejoría del síndrome neurológico (Dalmau et al; 2004).
     

     

    BIBLIOGRAFÍA

    Bataller L, Dalmau J (2003). Paraneoplastic neurologic syndromes. Neurol Clin N Am. 21: 221–247.

     

    Dalmau J, Bataller L (2007). Encefalitis límbica: los nuevos antígenos
    de membrana y propuesta de una clasificación clinicoinmunológica con
    implicaciones terapéuticas. Neurologia. 22: 526-537.

     

    Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, Thiessen B, et al (2004). Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain. 127: 1831-1844.

    Dalmau J, Rosenfeld MR (2008). Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol. 7: 327-340.

    DeAngelis LM, Posner JB (2009). Paraneoplastic syndromes. En: DeAngelis LM, Posner JB, Neurologic complications of cancer, 2ª ed, (577-617). New York: Oxford University Press.

    Graus F, Keime-Guibert F, Reñe R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, et al (2001). Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 124: 1138-1148.

    Graus F, Saiz A, Dalmau J (2010). Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS.J Neurol. 257: 509-517.

    Honnorat J, Cartalat-Carel S, Ricard D, Camdessanche JP, Carpentier AF, Rogemond V, et al (2009). Onco-neural antibodies and tumour type determine survival and neurological symptoms in paraneoplastic neurological syndromes with Hu or CV2/CRMP5 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 80: 412-416.

     

    Sillevis Smitt P, Grefkens J, de Leeuw B, van den Bent M, van Putten W, Hooijkaas H, et al (2002). Survival and outcome in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy.J Neurol. 249: 745-753