• Degeneración subaguda cerebelosa paraneoplásica

    RESUMEN

    La degeneración cerebelosa paraneoplásica se caracteriza por un síndrome pancerebeloso de presentación subaguda, habitualmente en un paciente sin cáncer conocido en el momento del debut clínico. Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a la cerebelopatía paraneoplásica son el cáncer microcítico de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario y linfoma de Hodgkin. Se manifiesta inicialmente con síntomas muy inespecíficos como: debilidad generalizada, malestar general, nauseas y vómitos. Posteriormente se produce un síndrome pancerebeloso caracterizado por: diplopía, nistagmo, disartria, disfagia y ataxia truncal y apendicular, que deja al paciente incapacitado en cuestión de semanas o pocos meses. Ocasionalmente los síntomas pueden manifestarse de forma aguda semejando un ictus. Este síndrome puede presentarse de forma aislada o asociado a otras entidades como una encefalomielitis paraneoplásica o una neuronopatía sensorial subaguda. Aunque la mayoría de los pacientes no mejoran con los tratamientos existentes, se han descrito casos individuales de importante mejoría tras el tratamiento del tumor o tratamientos como inmunoglobulinas intravenosas o inmunosupresión.

     

    INTRODUCCIÓN

    La cerebelopatía paraneoplásica subaguda es el síndrome paraneoplásico más fácilmente reconocible y mejor caracterizado. Se describió por primera vez en 1919 en una mujer que tenía un cáncer pélvico (probablemente se trataba de un tumor de ovario); sin embargo su asociación con el cáncer no se descubrió hasta 1938 (DeAngelis et al; 2009). Se caracteriza por un síndrome pancerebeloso de presentación subaguda, habitualmente en un paciente sin cáncer conocido en el momento del debut clínico.

    Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a la cerebelopatía paraneoplásica son el cáncer de células pequeñas de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario y Linfoma de Hodgkin (Bernal et al; 2003. DeAngelis et al; 2009. Mason et al; 1997).

     
    ETIOPATOGENIA/FISIOPATOLOGÍA

    Se postula que linfocitos T citotóxicos son responsables de la muerte celular de células de Purkinje en el cerebelo (Rojas et al; 2000. Tanaka et al; 1998). Al igual que en otros síndromes paraneoplásicos, se han detectado autoanticuerpos tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo (Tanaka et al; 1998). El autoanticuerpo más frecuentemente relacionado con este síndrome es Anti-Yo, que a su vez se correlaciona mayormente con tumores de mama o ginecológicos, aunque también se ha observado su presencia en tumores de esófago, cáncer de pulmón y de glándulas salivales (Rosenfeld et al; 2006). Sin embargo, no es el único autoanticuerpo asociado a este síndrome. Con menor frecuencia también puede observarse la presencia de Ac. Anti-Ri que se asocia fundamentalmente a tumores ginecológicos, cáncer de vejiga o de pulmón. Cuando la degeneración cerebelosa subaguda se asocia a una encefalomielitis suele relacionarse con el Ac. Anti-Hu (Mason et al; 1997) y cuando se asocia a un linfoma de Hodgkin puede existir también la presencia del Ac. Anti-Tr (Graus et al; 1997).

     

    MANIFESTACIONES CLÍNICAS

    Generalmente, la degeneración subaguda cerebelosa paraneoplásica se manifiesta inicialmente con síntomas muy inespecíficos como: debilidad generalizada, malestar general, nauseas y vómitos (DeAngelis et al; 2009). Posteriormente se produce un síndrome pancerebeloso caracterizado por: diplopía, nistagmo (que generalmente suele ser downbeat nistagmus), disartria escándida, disfagia y ataxia truncal y apendicular, que deja al paciente incapacitado en cuestión de semanas o pocos meses. Hasta un 21% de los pacientes pueden presentar síntomas extracerebelosos como déficit sensitivos o motores, dolor o demencia (Mason et al; 1997). Aunque ocasionalmente los síntomas pueden manifestarse de forma aguda semejando un ictus, lo habitual es que progresen durante semanas o meses hasta llegar a un punto en que se estabilizan; en este punto el paciente ya generalmente no es capaz de deambular sin apoyo, no puede escribir y necesita ayuda para actividades básicas como la comida y el aseo. La mayoría de las veces, los síntomas cerebelosos preceden a los síntomas producidos directamente por el propio tumor (Rosenfeld et al; 2006. DeAngelis et al; 2009). Este síndrome puede presentarse de forma aislada o asociado a otras entidades como una encefalomielitis paraneoplásica o una neuronopatía sensorial subaguda (DeAngelis et al; 2009).

     

    DIAGNÓSTICO

    El diagnóstico es relativamente sencillo cuando el paciente manifiesta un síndrome pancerebeloso subagudo bien definido. Con respecto a las técnicas de neuroimagen, la más útil es la Resonancia Magnética cerebral (RM). En un primer momento la RM puede ser normal; posteriormente puede observarse edema cerebeloso y un aumento del realce en las folias cerebelosas. Por último, en un estadío avanzado, puede observarse una franca atrofia cerebelosa (DeAngelis et al; 2009. Mason et al; 1997. Peterson et al; 1992. Rees; 2006). Si se realizan estudios de FDG-PET y SPECT es posible observar hipermetabolismo a nivel del cerebelo en la fase más aguda de la enfermedad (Choi et al; 2006).

    En un estadío temprano de la enfermedad en líquido cefalorraquídeo (LCR) pude observarse: pleocitosis, proteinorraquia y elevación de IgG (Peterson et al; 1992. Giometto et al; 1997). Posteriormente, el LCR puede ser acelular (DeAngelis et al; 2009). Los anticuerpos antineuronales son altamente específicos en cuanto al tipo de neoplasia asociado; tanto es así que deberá sospecharse la existencia de una segunda neoplasia si el cáncer detectado no es del tipo histológico hallado normalmente junto con el autoanticuerpo ( Graus et al;1997). El valor predictivo de los anticuerpos anti-Yo para el diagnóstico de un tumor subyacente es cercano al 100% (Rojas et al; 2000). En un importante número de pacientes los anticuerpos presentes son anti-Hu, anti-Tr, incluso anticuerpos anti canales de calcio P/Q voltaje dependientes (estos últimos hasta en un 41% y sin necesidad de que exista un síndrome de Lambert-Eaton concomitante) (Graus et al; 2002. Mason et al; 1997)). Todos estos autoanticuepos pueden ser estudiados tanto en suero como en LCR, salvo los Acs. anti-Tr que solo se estudian en LCR. (Bernal et al; 2003). También puede estudiarse en suero de pacientes una expresión del DNA-c mediante dos genes: ZIC1 y ZIC4 (Bataller et al; 2002), la familia de genes ZIC incluye 5 tipos distintos de genes que están involucrados, entre otras cosas, en la formación del cerebelo; los anticuerpos de tipo ZIC están presentes hasta en el 15% de pacientes con cerebelopatía paraneoplásica y cáncer de pulmón de células pequeñas con anticuerpos onconeuronales negativos (Sabater et al; 2008). 
    Realizado el diagnóstico del síndrome paraneoplásico deberá procederse a una búsqueda del tumor responsable mediante las técnicas necesarias (marcadores tumorales, mamografía y ecografía ginecológica en caso de mujeres, TC, etc).
     

    TRATAMIENTO

    Aunque la mayoría de los pacientes no mejoran con los tratamientos existentes, se han descrito casos individuales de importante mejoría tras el tratamiento del tumor o tratamientos como inmunoglobulinas intravenosas o inmunosupresión (Rosenfeld et al; 2006. Mason et al; 1997). En el caso de inmunoglobulinas intravenosas, una estabilización de los síntomas puede considerarse un éxito en el tratamiento (Uchuya et al; 1996). En pacientes seleccionados con cerebelopatía paraneoplásica y anticuerpos anti-Yo (menores de 60 años, sin evidencia de tumor, con posibilidades de seguimiento ambulatorio) se están realizando trasplantes antólogos de células madre en el cerebelo (Rojas et al; 2000).

     

    PRONÓSTICO

    El pronóstico de esta enfermedad es poco esperanzador (Mason et al; 1997. Rojas et al; 2000. Peterson et al; 1992), particularmente en aquellos pacientes con tumores ginecológicos (Rojas et al; 2000). Si bien en algunos casos muy seleccionados se produce alguna mejoría con los tratamientos existentes, por lo general esta mejoría es mínima y el tratamiento no evita la progresión de la enfermedad (Rosenfeld et al; 2006. Mason et al; 1997); los pacientes pueden curarse del tumor pero la cerebelopatía suele dejar una grave incapacidad. El tumor es mortal en aproximadamente el 52% de los pacientes y de los que se curan un 29% fallecen como consecuencia de los síntomas neurológicos (Rojas et al; 2000). Aunque el tamaño de los tumores ginecológicos suele ser más pequeño que el observado en tumores sin cerebelopatía paraneoplásica, en un importante porcentaje de pacientes el diagnóstico se realiza de una forma tardía y el tumor ya ha metastatizado (Rojas et al; 2000). En pacientes con cerebelopatía asociada a encefalomielitis y anticuerpos anti-Hu, el tratamiento del tumor en muchas ocasiones estabiliza los síntomas neurológicos y el desarrollo de la cerebelopatía no suele ser tan agresivo como en los casos asociados a anticuepos anti-Yo. En ambos casos los síntomas suelen ser irreversibles.Sin embargo, parece que los síntomas sí pueden ser reversibles, al menos en parte, en pacientes con anticuerpos anti-Tr (Bernal et al; 2003).

     

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