• Concepto y clasificación de las enfermedades mitocondriales

    CONCEPTO DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL
    Las enfermedades mitocondriales, citopatías mitocondriales, mitocondriopatías o encefalomiopatías mitocondriales, como comúnmente se conocen, son debidas a un déficit en la biosíntesis intramitocondrial de ATP (trifosfato de adenosina).


    La generación de ATP a través de la fosforilación oxidativa (sistema OXPHOS, del inglés oxidative phosphorylation) en la cadena respiratoria es una de las principales funciones de la mitocondria en la célula. Además de ésta, en la mitocondria tienen lugar otras vías metabólicas como la oxidación de los ácidos grasos, el ciclo de Krebs, el ciclo de la urea, etc., sin embargo el término patología mitocondrial queda restringido a aquellas enfermedades causadas por déficits primarios o secundarios de la cadena respiratoria (puesto que el ADNmt únicamente participa en la síntesis de proteínas que forman parte de ésta).


    Una de las características fundamentales de la mitocondria es que contiene su propio ADN, constituido por una doble cadena de ADN circular de aproximadamente 16,6 kb de longitud (ADNmt). Este genoma colabora, junto con el nuclear (ADNn), en la codificación de las distintas subunidades proteicas que forman parte de la cadena respiratoria o cadena de transporte de electrones. En consecuencia, la biosíntesis del sistema OXPHOS está bajo control directo de los dos sistemas genéticos de la célula, y las enfermedades que éstos originan pueden estar causadas por mutaciones en ambos ADN, lo que les confiere características muy particulares.


    Las enfermedades mitocondriales se caracterizan además por presentar una gran variabilidad fenotípica, puesto que cualquier órgano o tejido puede verse afectado por un defecto en la producción de energía en la célula. Sin embargo, son el tejido nervioso y el músculo esquelético los tejidos más vulnerables y los más comúnmente afectados en estos trastornos dada su elevada dependencia del ATP. Por tanto, el facultativo debe considerar la posibilidad de una enfermedad mitocondrial en el diagnóstico diferencial de cuadros de debilidad, intolerancia al ejercicio o cuadros complejos de afectación del sistema nervioso central.


    Las enfermedades mitocondriales son uno de los trastornos metabólicos hereditarios más frecuentes. Se estima una prevalencia de mutaciones puntuales en el ADNmt de 1/5000-10000 y una frecuencia de mutaciones en el ADNmt en 1/200 en la población sana. (di Mauro, 2008)

     

    CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
    Desde el punto de vista genético, existen dos categorías mayores dentro de las enfermedades mitocondriales: enfermedades secundarias a alteraciones del ADNn y trastornos derivados de disfunción del ADNmt. Únicamente 13 de las aproximadamente 90 proteínas que constituyen la cadena respiratoria están codificadas por el ADNmt estando el resto codificadas por el ADNn. El ADNmt contiene además genes que codifican para dos subunidades de ARN ribosómico (ARNr) y 22 moléculas de ARN de transferencia (ARNt) necesarias para la síntesis intramitocondrial de proteínas.


    Las alteraciones del ADNmt se clasifican en función del defecto genético responsable en:

    (1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteínas,

    (2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr,

    (3) Deleciones de ADNmt,

    (4) disminución en el número de copias del ADNmt (depleción de ADNmt).


    Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categorías:

    (1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o función de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones, 

    (2) defectos en la señalización intergenómica, esto es, mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripción, traducción o replicación del ADNmt.


    Por otro lado, existe un complejo sistema de importe de proteínas para que aquellas codificadas por el genoma nuclear y sintetizadas en el citosol puedan ensamblarse en la membrana interna de la mitocondria con las codificadas en el ADNmt. Alteraciones de este sistema de importe también darán lugar a enfermedades mitocondriales.


    De igual manera, alteraciones en la dinámica de la mitocondria (movilidad, fusión, fisión y distribución) puede tener efectos deletéreos en el sistema nervioso aunque su efecto no sea directo sobre la cadena respiratoria. (Spinazzola A, 2009)
    [Tabla I. Clasificación genética de las enfermedades mitocondriales]

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    BIBLIOGRAFÍA
    DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial disorders in the nervous system. Annu.Rev.Neurosci. 2008;31:91-123.