• Ataxias hereditarias autosómicas dominantes

    ABORDAJE DEL PACIENTE CON ATAXIA

    El paciente con ataxia presenta incoordinación de la actividad muscular debida a disfunción del cerebelo y sus conexiones. Por tanto, los principales síntomas son alteración de la marcha, con alteración del equilibrio o de la coordinación de las extremidades, y disartria. El paciente generalmente consulta por una sensación de desequilibrio, a veces llamado “mareo”, deterioro en su capacidad para llevarse un vaso de agua a la boca sin derramar el contenido, deterioro en su escritura o “temblor”.
    En estos pacientes la historia clínica es muy importante, debemos determinar la edad y modo de inicio de los síntomas, concentrándonos en los problemas actuales y describiendo cuando y como empezaron. Es importante preguntar por signos motores precoces característicos y habilidad atlética en la escuela, que puedan indicar un inicio mucho más precoz que el previamente apreciado.1
    Una detallada historia familiar es vital. Los rasgos autosómicos dominantes se asocian a la presencia de un único gen en un autosoma (cromosoma no sexual). Un solo ejemplar heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar la aparición del rasgo. Esto significa que uno de los padres también debe tener la misma característica, a menos que ésta haya aparecido debido a una mutación de novo. 
    No se nos debe olvidar que la historia debe incluir información sobre afectación extracerebelosa (cognitiva, sensorial, neuromuscular, neuropsiquiatrica).
    Exploración física tienen dos objetivos principales: establecer y delimitar los signos cerebelosos y determinar la presencia de otros sistemas afectos (sistema nervioso central (SNC) y otros órganos). No debemos olvidar la exploración de la marcha y el habla, Romberg, afectación piramidal, signos neuropáticos, afectación extrapiramidal con signos de parkinsonismo, distonia, corea y signos autonómicos.
    El examen de los movimientos extraoculares es muy importante y debe incluir posición primaria de la mirada, presencia de nistagmus, seguimiento y sacadas reflejas y voluntarias. Así como presencia de oftalmoparesia.
    La oftalmoscopia es necesaria para evaluar el nervio óptico, retina y macula, buscando signos de atrofia o cambios pigmentarios.
    En los MMSS podemos encontrar temblor de intención, disdiadococinesia, rebote e incoordinación dedo-nariz, con dismetría y past pointing. En los MMII debe valorarse la prueba talon-rodilla.
     
     
    PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
       ELECTROFISIOLOGIA.
    Los estudios neurofisiológicos valen para mostrar la expansión de la enfermedad a sistemas no cerebelosos y quizás podrían ser marcadores de la progresión para futuros ensayos clínicos. También ayudan a dirigir los test genéticos. La mayoría de los subtipos de SCA muestra afectación del sistema nervioso periférico. La neuropatía sensitiva y sensitiomotora se encuentra en aproximadamente la mitad de los pacientes con spinocerebellar ataxia type 1(SCA1), en 80% de los pacientes con SCA2, y en 75% de los pacientes con SCA3. En SCA6 más del 60% tienen moderada neuropatía sensitivomotora mientras que la conducción nerviosa es normal en todos los pacientes con SCA7. La neuropatía es casi siempre de tipo axonal pero las velocidades de conducción son menores en SCA1 que en otros subtipos.2
    Las alteraciones en potenciales evocados visuales, potenciales evocados auditivos del tronco del encéfalo, y potenciales evocados somatosensoriales son comunes en SCA e incluyen pérdida de amplitudes y aumento de latencia. El aumento en la latencia se atribuye a la perdida de fibras de conducción rápida asociada con enlentecimiento en la conduccion.
     
       NEUROIMAGEN.
    La neuroimagen es útil para excluir ataxias secundarias a esclerosis múltiple, enfermedad cerebrovascular o malignidad. Aunque la RM ayuda en el diagnóstico, no es fundamental y puede ser normal en los primeros años. La RM de SCA6 muestra atrofia cerebelosa pura, pero el tronco del encéfalo está intacto. En SCA 1, SCA2, SCA3 y SCA7 la atrofia cerebelosa está principalmente restringida al vermis, pero la atrofia del tronco del encéfalo puede ser severa.SCA1, SCA2 y SCA7 característicamente tiene atrofia olivopontocerebelosa en la RM, DRPLA y SCA17 también tiene atrofia cerebral cortical.
     
       DIAGNOSTICO GENETICO
    La principal investigación conlleva el hallazgo de la mutación subyacente. El diagnostico genético está disponible para parte de las SCAs. Sin embargo el clínico debe explicar al paciente y familiares las implicaciones de un resultado positivo, ya que hermanos y descendencia tendrán un riesgo del 50 % y de cerca del 100% cuando la penetrancia es alta.
    Tratamiento
    Las ataxias dominantes son enfermedades progresivas, incurables, y no existe terapias modificantes de la enfermedad disponibles. Se debe proporcionar terapia del lenguaje para la disartria y disfagia; terapia ocupacional, que incluya adaptación del hogar a la condición del paciente, fisoterapia y evaluación de medidas y dispositivos para ayudar a la deambulación; ortosis pie-tobillo en aquellos pacientes con neuropatía. Así como la prevención de complicaciones secundarias; control del peso para facilitar la deambulación. 
     
    PERSPECTIVA HISTÓRICA
    En 1893 Pierre Marie describió un grupo heterogéneo de familias con ataxia hereditaria clínicamente diferente de la descrita por Friedreich.6 Se diferenciaban en la edad de inicio; mas tardía, la presencia de reflejos de estiramiento muscular (REM) aumentados, alteración de los movimientos oculares y herencia autosómica dominante. Sin embargo el concepto de “ataxia de Marie” fue muy criticado, debido a la gran heterogeneidad de los casos de Marie. Varias clasificaciones de estos trastornos habían sido propuestas usando criterios anatomopatológicas. 
    En 1982 Harding estudia las características clínicas de 11 familias con 73 pacientes con ataxia dominante de inicio tardío. Muchos de los pacientes tenían otros signos clínicos además de la ataxia cerebelosa, como demencia, oftalmoplegia supranuclear, disfunción extrapiramidal, atrofia óptica, degeneración pigmentaria de la retina, mioclonus y sordera. Estas características asociadas eran muy variables en miembros de la misma familia.7 
    Harding observó pacientes con síndromes clínicos diferenciados y propuso una simple clasificación de las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes:
    ADCA tipo I es el subgrupo más frecuente y variablemente combina ataxia cerebelosa y disartria, oftalmoplegia, signos piramidales y extrapiramidales, pérdida de la sensibilidad profunda, amiotrofia y demencia. Sin embargo también se pueden asociar otros signos como movimientos oculares lentos, alteraciones esfinterianas, neuropatía axonal, fasciculaciones y disfagia.
    ADCA tipo II asocia a la ataxia cerebelosa, degeneración macular progresiva.
    ADCA tipo III que abarca Síndrome cerebeloso puro, generalmente de inicio tardío (>60 años).

     

    El solapamiento clínico entre las diferentes entidades genéticas hace imposible la predicción del origen molecular en un paciente dado, de modo que la caracterización molecular es necesaria. La heterogeneidad clínica y patológica que se encuentra en los miembros afectos de una misma familia hace muy difícil el adecuado diagnostico clínico. Es más, pacientes de la misma familia a veces caen en categorías anatomopatológicas diferentes, mientras que pacientes con diferente etiología presentan trastornos clínicamente similares. Estas dificultades llevaron a Harding a proponer una clasificación, aún mundialmente aceptada, basada en el modelo hereditario y en los criterios clinicos.7-8
    Harding también postuló que las neuronas sujetas a neurodegeneración en estos trastornos debían de ser selectivamente vulnerables a algún defecto metabólico aún no identificado. Y que la variación en las características clínicas y anatomopatológicas, en la misma familia así como entre distintas familias, debía depender de los distintos grados de vulnerabilidad entre las neuronas. Y que estas diferencias presumiblemente debían estar relacionadas con la presencia de genes modificantes.
    Las Ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCAs) son un grupo clínico y genéticamente muy heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas , caracterizado por ataxia progresiva, variablemente asociada con otros signos neurológicos y debida a degeneración progresiva del cerebelo y tronco del encefalo.8
    Los avances genéticos han permitido identificar al menos 21 de los distintos subtipos genéticos de SCAs: SCA1 a SCA8, SCA10 a SCA19, SCA21, SCA22 (SCA9 y SCA20) han sido reservados pero aun no han sido asignados y el SCA relacionado con el factor de crecimiento de fibroblastos 14 (FGF14-SCA). En 12 de las variantes genéticas de ataxias familiares (SCA1-SCA3, SCA6-SCA8, SCA10, SCA12, SCA14, SCA17, FGF14-SCA y DRPLA), la mutación ha sido identificada.4 9-11

     

    En la mayoría de los casos (SCA1-SCA3, SCA6, SCA7, FGF14-SCA y DRPLA), el trastorno se debe a la expansión de repetición del triplete CAG que codifica glutamina, o por expansión de repetición de trinucleotido / pentanucleotido en el promotor (CAG en SCA12)12 en el intron (ATTCT en SCA10)13 o en ARN no codificante (CTG en SC8)14.

     

    La repetición de la expansión de triplete de nucleótidos CAG codificante para glutamina ha sido identificado como responsable de la enfermedad en 5 de estos genes: SCA115, SCA216-17, SCA3/MCJ18-19, SCA620 y SCA721-22, SCA1723 y atrofia dentato-rubro-palido-luisiana (DRPLA) 24. Estos trastornos comparten características comunes, con otras enfermedades poliglutamínicas tales como la enfermedad de Huntington (HD), la atrofia muscular espinal y bulbar ( enfermedad de Kennedy) y la DRPLA25.
    La expansión de la repetición del triplete CTG en una región no codificante del gen SCA8 ha sido implicado en una larga familia.26 La expansión CAG en el gen de la proteína de unión a la región TATA (TBP- tata binding protein) ha sido implicado en un caso esporádico27 y en la región 5’ de la subunidad reguladora de la subunidad de la protein fosfatasa 2A (SCA12), en una familia con ataxia.28
     

     

    FRECUENCIA DE LAS MUTACIONES
    La prevalencia de ADCA no se conoce, pero se estima menor de 10/10000029-30. La mayoría de los estudios son relativas a poblaciones con probable efecto fundador, como ocurre para SCA2 en la provincia de Holguin en Cuba (40/100000)31 o SCA3/EMJ en las islas Azores en Portugal (1/4000).32
    Las frecuencias relativas de las diferentes expansiones de repetición de tripletes CAG han sido determinadas por tipaje molecular de varias poblaciones.33-35 Sin embargo, la mayoría de las series no indican claramente el origen étnico y/o geográfico de las familias. Aunque en la mayoría de los países SCA3/EMJ es el mayor locus, las frecuencias relativas de SCAs varían ampliamente de acuerdo con el origen geográfico. SCA3/EMJ representa el 80% de las familias en Portugal y es también frecuente en Francia (30%), Alemania (40%) y Japón (39%) pero no ha sido descrita hasta ahora en Italia.36 SCA6 es frecuente en Japón (30%) y Alemania(13%) pero es bastante rara en Francia y España.37
    Las mutaciones de novo son muy raras, excepto en SCA7 donde varios casos han sido observados debidos a transmisión paterna.38 Estas mutaciones resultan de la expansión de un alelo normal largo, a veces designado como alelo intermedio, que contiene entre 28 y 35 unidades CAG. Es interesante puntualizar que los casos de novo de SCAs han sido descritos solamente para SCA7, la cual representa el mayor grado de inestabilidad durante la transmisión y la mayor anticipación entre las enfermedades por repetición de poliglutamina. Esto sugiere que el grado de inestabilidad aumenta con el tamaño del alelo normal, incluso antes de que se alcance el rango patológico.

     

    PATOGENESIS
       Expansión de repeticiones CAG
    Para la mayoría de los tipos de SCA causados por expansión de repetición de tripletes de nucleótidos CAG, que codifica para glutamina, en la región codificante del gen (exón), la función de las proteínas afectas aun se desconoce; con excepción de SCA6, que codifica para la subunidad α1A de un canal de calcio tipo poliglutamina,20y SCA17, que codifica para la proteína que se une a la caja TATA-(TATA binding protein (TBP))10 27

     

    SCA Locus de la mutación Proteína Número de repeticiones normal Número de repeticiones patológico
    SCA1 6p22-23 Ataxina 1 6-44 39-91
    SCA2 12q24.1 Ataxina 2 14-32 33 - >200
    SCA3/ EMJ 14q32.1 Ataxina 3 12-47 51-89
    SCA6/ CACNA1A 19p13.1 CACNA1A 3-18 20-33
    SCA7 3p12-13 Ataxina 7 4-35 36-460
    SCA17/TBP 6q TBP 25-45 45-66
    DRPLA 12p13 Atropine 6-35 48-93
    Cuadro 1.Rango de repetición de tripletes en SCA debidas a expansión de triplete CAG39-44

     

    La repetición de tripletes CAG son codificados en una serie de residuos glutamínicos ininterrumpidos, formando lo que se conoce como tracto poliglutamínico (polyQ).
    Con la excepción de la repetición poliglutamínica, las proteínas afectas no tienen secuencias comunes o dominios. Por tanto se asume que la patogénesis está directamente ligada al fragmento de poliglutamina expandido.45
     
     
    Las características comunes de los trastornos debidos a la expansión de la repetición de tripletes CAG son:
    • Inicio en la edad adulta en su mayoría, algunos casos juveniles pueden ser observados, especialmente cuando se transmite por afectación paterna.
    • La enfermedad tiene un curso progresivo, no remitente, y generalmente conlleva a la muerte en 10-30 años.
    • Los signos clínicos aparecen una vez sobrepasado un umbral de repeticiones CAG, que está alrededor de 20 para SCA6 y 54 para SCA3/EMJ.
    • Hay una correlación negativa entre el número de repeticiones CAG y la edad de inicio.
    • La secuencia de la repetición es inestable y su aumento en tamaño durante la transmisión resulta en anticipación genética, excepto para SCA6.
    • El gen se expresa ubicuamente.
    • La proteína patológica se acumula en inclusiones neuronales intranucleares ubiquitinados en varias estructuras cerebrales afectas y no afectas.

     

    La localización de la proteína poliglutamínica en las células parece ser importante; mientras que las ataxinas normalmente se localizan en el citoplasma, el transporte nuclear parece ser la llave para la inducción de la neurodegeneracion.
     
    Otro mecanismo importante en la formación de inclusiones nucleares es el relacionado con el sistema ubiquitina-proteasoma. La ubiquitina se usa como proteína marcadora para la eliminación por los proteasomas.Varias aproximaciones subrayan la importancia de ubiquitina como marcador de la patogénesis de la enfermedad poliglutamínica. Tras la interrupción de la maquinaria ubiquitina, pocas inclusiones son observadas pero se da paso a la neurodegeneracion.49La formación de inclusiones, podría por tanto ser un mecanismo protector contra la toxicidad de la proteína poliglutamínica expandida.
     
       Inestabilidad y anticipación.
    Inestabilidad es la característica principal de las mutaciones debidas a la expansión de trinucleotido y se observa en ambos niveles somático y gonadal. Los alelos normales son normalmente transmitidos a la progenie sin modificación. La mayoría de las expansiones (excepto SCA6), sin embargo, son inestables durante la transmisión, con una tendencia a aumentar en generaciones sucesivas. En los locus de SCA1, SCA2 y SCA7 hay una tendencia a mayor inestabilidad durante la transmisión paterna que materna, particularmente por la larga expansión (>20 CAG unidades). El resultado de la inestabilidad es un aumento en el tamaño medio de la expansión sobre sucesivas generaciones. Sin embargo, el aumento medio por generación varia enormemente dependiendo del locus, en un rango que va desde aproximadamente +0.7 para SCA3/EMJ a +12 para SCA7.21
    La inestabilidad durante la transmisión resulta del mosaicismo gonadal, el cual puede se fácilmente detectado en el esperma de los pacientes. El análisis de los espermas revela un mucho mayor mosaicismo de la expansión en el locus del SCA7 que en el de SCA3/EMJ, lo cual está en correlación con las diferencias observadas durante la transmisión. 21 51
    La inestabilidad dependiente del sexo se piensa que es debida a la diferencia entre la espermatogénesis y la ovogénesis. La ovogénesis se detiene durante la embriogénesis, mientras que la espermatogénesis continua a lo largo de toda la vida, resultando en un mucho mayor número de mitosis.
    La inestabilidad gonadal es la base molecular de la mayor característica de las SCAs; el fenómeno de anticipación, el más precoz y /o más severo curso de la enfermedad en generaciones sucesivas. Debido al aumento en el tamaño de la expansión de generación en generación y la correlación negativa entre el tamaño de la expansión y la edad de inicio, la edad de inicio de SCAs disminuye con generaciones sucesivas. La mayor anticipación se encentra en familias de SCA7 en las cuales la expansión es muy inestable.
    En ausencia de distorsión meiotica, la anticipación debería llevar a la extinción de la enfermedad en familias portadoras después de un número variable de generaciones debido a que la enfermedad no se transmite en pacientes infantiles o juveniles. Si la enfermedad queda en equilibrio, deben ocurrir mutaciones de novo para reemplazar los alelos patológicos no transmitidos, como parece ocurrir en SCA7.19 52
      
       Otras mutaciones.
    Poco se sabe sobre los distintos tipos de SCA debidos a repeticiones de expansiones en regiones no traducidas o por mutaciones puntuales. Sin embargo el SCA12, se debe a la mutación en el gen PPP2R2B, un regulador de la protein fosfatasa PP2A. El PPP2R2B regula la actividad de fosforilasa PP2A para sustratos especificos como vimentina y tau, unidos a muerte cerebral.53
    Muerte celular en regiones específicas en SCA.
    Dos subformas de SCA, SCA1 y SCA7, se han relacionado con candidatos para la región específica de muerte celular, la proteína nuclear acidica rica en Leucina, LANP interactuando con ataxina 1 podría explicar la neurodegeneración de las células de Purkinje observada en pacientes con SCA154 y el cone-rod homeobox protein, (CRX) la cual interacciona con ataxina 7, podría contribuir a la degeneración macular en SCA755.

     

     
    CARACTERISTICAS CLINICAS DE ATAXIAS.
    Las SCAs tienen un amplio rango de síntomas neurológicos incluyendo ataxia de la marcha, ataxia truncal, disartria cerebelosa, alteraciones oculomotoras, retinopatía, atrofia óptica, espasticidad, trastornos del movimiento extrapiramidal, neuropatía periférica, alteraciones esfinterianas, deterioro cognitivo y epilepsia. El diagnóstico clínico de los distintos subtipos es complicado debido al gran solapamiento de fenotipos entre los subtipos genéticos y la variabilidad sustancial de las características clínicas entre los distintos subtipos genéticos.
     
       SCA1
    La edad de inicio suele ser entre 4 y 74 años pero la mayoría de los pacientes debutan alrededor de los 40 años. El fenotipo es altamente variable y compromete un síndrome pancerebeloso con ataxia de la marcha, y de los miembros, disartria, afectación piramidal y extrapiramidal y alteraciones oculomotoras. Anatomopatológicamente corresponde a atrofia olivopontocerebelosa con lesiones en los ganglios basales. Tiene una frecuencia relativa de 1-41% dentro de las SCAs y se debe a la mutación en el locus 6p22-23 que conlleva una expansión de tripletes CAG en el rango 39-91.
    Debido a alteración pontina, en el curso de la enfermedad pueden aparecer alteraciones en las sacadas y oftalmoparesia. Los signos piramidales ( espasticidad, hiperreflexia y babinsky extensor) son frecuentes , pero amiotrofia y pérdida de sensibilidad también pueden ocurrir56.Disfagia, corea, estridor y parálisis de las cuerdas vocales pueden presentarse mas tarde. La disfunción ejecutiva es común, pero raramente evoluciona a demencia.57
     
       SCA2
    Se diferencia clínicamente de SCA1 en el enlentecimiento de las sacadas, hipo/arreflexia, y temblor o titubeo son mas pronunciados.58 También pueden presentar demencia.57Algunos pacientes con SCA2 se presentan como parkinsonismo familiar puro sin signos cerebelosos. Anatomopatologicamente corresponde a atrofia olivopontocerebelosa. Tiene una frecuencia relativa de 3-35% y se debe a la mutación en el locus 12q24.1, con una expansión de tripletes CAG en el rango de 32-400.
     
       SCA3
    SCA3 o Enfermedad de Machado Joseph (EMJ) es la SCA mas frecuente en la mayoría de poblaciones. Se encuentran signos típicos de SCA como en SCA1. Pero SCA3 se ha descrito como ataxia cerebelosa pura, parkinsonismo familiar,59paraplegia espástica hereditaria, neuropatía hereditaria y síndrome de piernas inquietas.60Tambien pueden aparecer pseudoexoftalmos, miokimia faciolingual y distonía. Anatomopatologicamente se corresponde con atrofia olivopontocerebelosa con afectación de las olivas y el cortex cerebeloso, con lesiones severas en los ganglios de la base. Tiene una frecuencia relativa del 1-63% y se debe a la mutación en el locus 14q32.1, con una expansión de 51-89 tripletes CAG.
     
       SCA4
    Se caracteriza clínicamente por ataxia y disartria junto con neuropatía axonal sensitiva y arreflexia. Hay pocas familias descritas. No se conoce la mutación , pero se sabe que se localiza en el cromosoma 16q.61
     
       SCA5
    Debida a la mutación en la espectrina beta-III (SPTBN2) descrita en la 11-generación descendiente de los abuelos del presidente Lincoln y en dos familias más. Beta-III espectrina se expresa altamente en las células de Purkinje y se sabe que estabiliza el transportador de glutamato EAAT4, en la superficie de la membrana plasmatica62. Clínicamente corresponde a alteración cerebelosa pura con signos bulbares, hay 3 familias descritas, se debe a una mutación sin sentido en el cromosoma 11.62
     
       SCA6 
    Ha sido descrita como ataxia cerebelosa pura con atrofia limitada al cerebelo en la RM y estudios necróticos. Sin embargo, también pueden presentar neuropatía periférica moderada así como bradiquinesia, distonia, reflejos vivos, marcha espástica, nistagmus y diplopia 63 Anatomopatologicamente presenta afectación de las olivas y lesiones corticales. Tiene una frecuencia relativa de 1-28%, se debe a la mutación en el gen CACNA1A en el locus 19p13.1, con una expansión de tripletes CAG entre19 y 33 repeticiones. Se caracteriza por tener una progresión muy lenta.
     
       SCA7
    La característica definitoria es la asociación de ataxia hereditaria y perdida visual causada por degeneración macular pigmentaria, suele presentar signos piramidales y enlentecimiento de las sacadas y tiene una marcada anticipación. 55Corresponde a la ADCAII de la clasificación de Harding.7El primer signo de afectación retiniana es discromatopsia en el axis azul-amarillo o reducción de la agudeza visual central. Anatomopatologicamente se caracteriza por atrofia olivopontocerebelosa y degeneración macular, con pérdida de fibras mielinizadas en distintos tractos del sistema nervioso central, y extensión de la neurodegeneración al cerebelo, telencéfalo, diencéfalo y tronocencéfalo. Estos cambios degenerativos permiten explicar la variedad de síntomas neurológicos con alteración visual y afectación de la marcha, ataxia truncal y de los miembros, caídas, disartria, disfagia, signos piramidales, parkinsonismo, afectación de sacadas y seguimiento, déficit somatosensorial, defectos auditivos y retraso mental. Se debe a la mutación en el locus 3p12-13, con una expansión de 36-460 tripletes CAG.64
     
       SCA8
    SCA8 se caracteriza por ser una ataxia lentamente progresiva que típicamente se presenta en la edad adulta. Los síntomas típicos al inicio son disartria escándida e inestabilidad de la marcha. Algunos individuos se presentan con nistagmus, sacadas disimétricas y raramente con oftalmoplegia. Algunos pacientes severamente afectados presentan hiperreflexia y respuesta plantar extensora. La esperanza de vida no se ve acortada. El diagnóstico debe ser confirmado por la presencia de la expansión de la repetición de trinucleotido (CTG)n en el gen ATXN8OS conocido como SCA8).14
    Repeticiones de 110-250 CTG en el locus de SCA8 se asocian con la enfermedad en muchas familias mientras que pequeñas repeticiones (71-119 CTG) así como alelos más largos (250-800 CTG) se piensan que tiene baja penetrancia. 26La mutación se encuentra en el cromosoma 13q.
     
       SCA10
    Debido a la expansión de la repetición del pentanucleotido ATTCT en el intrón 9 del gen ATXN10, en el cromosoma 22q13.3.Se caracteriza clínicamente por presentar ataxia progresiva, crisis epilépticas, y anticipación. La longitud de la expansión de la repetición ATTCT es altamente inestable en la transmisión paterna y muestra un grado variable de inestabilidad. Cómo la expansión de la región ATTCT no traducida, conduce a la neurodegeneración es un tema aún controvertido.65 66
     
       SCA11
    Clínicamente se caracteriza por presentar ataxia cerebelosa progresiva y disartria junto con alteraciones oculares (seguimiento sacádico, nistagmus vertical y horizontal). También se ha presentado con piramidalismo, neuropatía periférica y distonía. Solo 2 familias han sido descritas hasta ahora. En ellas, la edad de presentación varía desde la adolescencia hasta mediados de la segunda década de vida. La esperanza de vida en estos pacientes no se ve acortada. El diagnóstico se basa en las características clínicas y la presencia de la mutación en TTBK2, el único gen actualmente asociado con SCA11; en el cromosoma 15q67. Anatomopatologicamente corresponde con alteración cerebelosa pura.68
     
       SCA12
    Clínicamente presentan ataxia, disartria y temblor (cefálico y de los miembros) con demencia tardía y neuropatía. Tiene una frecuencia relativa del 5% en la India. Anatomoptologicamente presentan atrofia cerebelosa. Se debe a mutación en el PPP2R2B del cromosoma 5q por expansión de tripletes CAG en el rango 55-78.28
     
       SCA13 
    Se ha descrito en una familia con ataxia de la marcha de inicio en la infancia lentamente progresiva, asociada con disartria cerebelosa, y retraso mental moderado, junto con leve retraso en la adquisición de patrones motores. En algunos casos se ha observado también la presencia de nistagmus y signos piramidales. Demostrándose evidencia suficiente de asociación con el gen KCNC3 del cromosoma 19q13.3-q13.4.69
     
       SCA14
    Se caracteriza por ataxia lentamente progresiva, disartria y nistagmus. También se pueden observar mioclonus axial, deterioro cognitivo, temblor cefálico de lenta evolución y afectación sensorial. En algunas familias se ha descrito la presencia de parkinsonismo, incluyendo rigidez y temblor. También pueden presentar disfagia y disfonía. La edad de inicio varía desde la adolescencia hasta la sexta década, y la esperanza de vida no se ve acortada. Se debe a mutación sin sentido en el gen PRKCG en el cromosoma 19q.11 70
     
       SCA15
    SCA15 se caracteriza por presentar ataxia de los miembros y de la marcha lentamente progresiva, a veces en combinación con disartria cerebelosa, titubeo, temblor postural de las extremidades superiores, leve hiperreflexia, nistagmus y alteración del reflejo oculo-vestibular. La edad de inicio varía entre 7 y 66 años, generalmente con ataxia de la marcha y a veces con temblor. El paciente con SCA15 permanece ambulante entre 10 y 54 años después del inicio. Disfagia leve y oscilopsia después de varias décadas de inicio de los síntomas se han observado en 2 de las 7 familias descritas con SCA15. El diagnóstico se debe considerar en los pacientes en los cuales SCA 5, 6, 8,12, 14, 11 y 27 se han excluido por diagnóstico de genética molecular y quienes cumplen criterios de diagnóstico clínico para SCA15. El diagnóstico se basa en la presencia de ITPR1, el único gen que se conoce asociado a SCA15. Las pruebas de neuroimagen demuestran atrofia del vermis dorsal y rostral del cerebelo con atrofia leve de los hemisferios cerebelosos.71
     
       SCA16
    La edad de inicio varía entre 20 y 66 años. Todos los miembros afectos muestran ataxia cerebelosa pura, y tres pacientes presentaron también temblor cefálico. La RM cerebral evidenció atrofia cerebelosa sin afectación del tronco del encéfalo. El locus para SCA16 está en 8q22.1-24.1, se desconoce el gen.72
     
       SCA17
    Debida a la expansión de la repetición CAG o CAA en el factor de transcripción TBP. Los individuos afectos generalmente presentan mas de 42 repeticiones. La edad de inicio va desde 6 años a 48 años, con ataxia o demencia como primer síntoma y movimientos involuntarios; incluyendo distonia y corea. En el curso de la enfermedad signos adicionales como hiperreflexia, aquinesia, distonia, enlentecimiento sacádico, epilepsia, psicosis paranoide y mutismo pueden aparecer. La RM cerebral demuestra atrofia cerebral, del tronco del encéfalo y del cerebelo. Tiene una frecuencia relativa de 0.3-3%. Debida a la mutación en el cromosoma 6q. Desde el punto de vista anatomopatológico presenta atrofia cerebral global, predominantemente en el cerebelo.73
     
       SCA18/SMNA
    Se caracteriza por ataxia, disartria, junto con neuropatía axonal sensitiva y motora (SMN). Se ha descrito en una familia. Se desconoce la mutación pero se sabe que se localiza en el cromosoma 7q.74
     
       SCA19/22
    Presentan ataxia y disartria. Se ha descrito en 2 familias. Se desconoce la mutación.75
     
       SCA20
    Presentan ataxia lentamente progresiva y disartria con disfonía. Aproximadamente 2/3 partes de estos pacientes presentan temblor palatino y/o fonación anormal, asemejando clínicamente la distonia espasmódica de los adductores. La disartria, que suele ser abrupta en el inicio, precede al inicio de la ataxia en 2/3 partes de los pacientes. Aproximadamente la mitad de estos pacientes presentan sacadas hipermétricas. No se produce afectación cognitiva. Desde el punto de vista anatomopatológico presentan calcificación del núcleo dentado, sin calcificación del pálido, evidenciable en el TAC cerebral. La RM cerebral muestra atrofia moderada pancerebelosa, con hiperintensidad en la oliva inferior en T2 en aquellos pacientes con temblor palatino. El locus para SCA2 está en la región pericentromérica del cromosoma 11, se desconoce el gen. Se ha identificado una duplicación de 260 KB en 11q12.2-11q12.3 como posible causa. Se ha descrito en una familia.76 77
     
       SCA21
    Se ha descrito en una familia francesa. Los pacientes presentaban ataxia de los miembros y de la marcha lentamente progresiva asociada a aquinesia, rigidez, temblor, e hiporreflexia. En algunos casos también se ha observado la presencia de leve deterioro cognitivo. Se asocia al locus 7p21.3-p15.1.78
     
       SCA23
    Fue descrita en 2004 en una familia holandesa. La edad de inicio varía entre 43 y 56 años y el fenotipo se caracteriza por presentar ataxia aislada de lenta progresión. El examen neuropatológico demostró perdida neuronal en las células de Purkinje, núcleo dentado y olivas inferiores. Se encontraron inclusiones intranucleares ubiquitina positivas en las neuronas de la nigra, pero se consideraron como cuerpos de Marinesco. El locus comprende una región de aproximadamente 6Mb, que se encuentra en el cromosoma 20p13-12.3 .79
     
       SCA25
    Se ha descrito en 18 pacientes de una familia francesa con ataxia cerebelosa y neuropatía sensitiva prominente. La variabilidad intrafamiliar fue muy alta, con una edad de presentación que varía desde 17 meses a 39 años, los signos clínicos y la severidad variaban desde neuropatía sensitiva pura con poca afectación cerebelosa a fenotipo semejante al de la ataxia de Friedreich. La mutación se desconoce, pero se sabe que se localiza en el cromosoma 2p.80
     
       SCA26
    Se presenta con ataxia cerebelosa lentamente progresiva, con una edad de inicio que varía entre 26 y60 años. La RM cerebral de los 11 pacientes afectos mostró atrofia confinada al cerebelo. Los análisis genéticos identificaron una región crítica de 15.55cM en el cromosoma 19p13.3, flanqueada por los marcadores D19S886 y D19S894. El locus de SCA26 se encuentra por tanto adyacente a los genes de la ataxia de las islas Caimán y de la SCA6. 81
     
       SCA 27
    Se presenta con ataxia, disartria, alteraciones oculomotoras y psiquiátricas, nistagmus, temblor y disquinesias orofaciales. Se ha descrito en 2 familias. Los pacientes muestran un temblor postural de inicio en la infancia con ataxia lentamente progresiva desde el inicio de la edad adulta. La posible aparición de disquinesias sugiere afectación de los ganglios de la base, lo cual fue apoyado por la imagen funcional de uno de los pacientes. La RM cerebral mostró atrofia cerebelosa moderada solo en dos de los pacientes más mayores. Los test neuropsicológicos mostraron bajo IQ y déficits en memoria y funcionamiento ejecutivo. Se debe a mutación sinsentido en el marco de lectura en el cromosoma 13q para el gen del factor de crecimiento de fibroblastos 14 (FGF14)9 82 83
     
       SCA28
    Se ha descrito en una familia italiana como una nueva forma de ataxia autosómica dominante de inicio juvenil, y lenta progresión. La edad de inicio fue de 19.5 años sin evidencia de anticipación. Los primeros síntomas fueron desequilibrio en posición de bipedestación e incoordinación de la marcha. La presencia de nistagmus también fue prominente al inicio, mientras que los pacientes con mayor duración de la enfermedad presentaron enlentecimiento de las sacadas, oftalmoparesia y a veces ptosis. Los reflejos de estiramiento muscular (REM) en las extremidades inferiores estaban aumentados en el 80%.
    El análisis genómico identificó la asociación con marcadores del cromosoma 18. El análisis de haplotipo identificó una región critica de 7.9 Mb entre los marcadores D18S1418 y D18S1104. Asignándose así el locus 18p11.22-q11.2 para el SCA28. 84
     
       SCA31
    Se caracteriza por inicio en la edad adulta de ataxia cerebelosa progresiva, afectando sobre todo a las células de Purkinje. La región crítica del SCA31 ha sido rastreada en un intervalo de 900Kb en el cromosoma 16q22.1. Se ha encontrado una inserción de 2.5-3.8 kb de longitud, consistente en la repetición de pentanucleotido (TGGAA)n, una secuencia característica de heterocromatina pericentromérica La longitud de la inserción se correlaciona inversamente con la edad de inicio.85
     
       SCA32 
    Se ha descrito en una familia con ataxia progresiva en la cual todos los varones eran infértiles Los sujetos afectos, especialmente mujeres presentaron una gran variedad en la edad de inicio. Los estudios neuropsicológicos demostraron deterioro cognitivo, en aquellos pacientes con inicio de la ataxia antes de los 40 años. La RM cerebral demostró atrofia cerebelosa. Los varones afectos tenían atrofia testicular y azoospermia. Demostrando la biopsia testicular de uno de los varones estériles ausencia completa de células germinales. Se ha localizado una región crítica de 0.989287 cM en el cromosoma 7q32-q33, la cual ha sido recientemente asignada como SCA32 por HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee).
    (H. Jiang, H.-P. Zhu, C.M. Gomez. Changsha, Hunan, China .SCA32: An autosomal dominant cerebellar ataxia with azoospermia maps to chromosome 7q32-q33, poster session, 14th International Congress of PD and MD, MDS, June 2010)

     

       DRPLA
    DRPLA o Enfermedad de Smith, es especialmente prevalente en Japón. Los pacientes presentan ataxia, coreoatetosis y demencia. La presentación clínica es altamente variable y en parte esta determinada por la longitud de la expansión de la repetición CAG en el cromosoma 12 p. La epilepsia mioclónica es característica en pacientes con expansiones de repeticiones largas (>65) e inicio a temprana edad (<20 años). La edad del paciente así como el tamaño de la repetición CAG están relacionados con el grado de atrofia en el tronco del encéfalo y cerebelo, así como con los cambios en la sustancia blanca.86 
    El síndrome de Haw River es una variante fenotípica de DRPLA, encontrada en familias africanas y afro-americanas sin crisis mioclónicas pero con microcalcificación del globo pálido, extensa desmielinización del centro semioval, y distrofia neuroaxonal de la columna posterior. 87

     

    CONCLUSION

    Las ataxias dominantes representan uno de los grupos de enfermedades neurológicas más heterogéneos. Desde la identificación de la primera expansión de repetición de trinucleotidos CAG subyacente a SCA1 en 199315 mas de 25 loci han sido encontrados como responsables de formas autosómicas dominantes de ataxias. Aunque a veces es imposible identificar la mutación SCA en base a criterios clínicos, ya que el fenotipo depende del locus, tamaño de la repetición, duración de la enfermedad y otros factores desconocidos, el análisis de las características moleculares y clínicas ha revelado diferencias grupales que ayudaran a entender la historia y evolución de pacientes con ADCA. Aunque aún no tenemos un tratamiento eficaz para las SCAs, en los últimos 10 años se ha desarrollado una nueva clasificación de ADCAs basada en datos genéticos. Nuevas tecnologías, como expresión de microarray o análisis del proteoma proporcionan esperanza para la identificación no solo de vías afectas, sino también para el desarrollo de tratamientos.
     
    BIBLIOGRAFIA.
    1. Wood N,Neurology, Queen Square textbook. Cerebellar Ataxias and Related Conditions. 1st ed. London: Willey-Blackwell, 2009.
    2. Kubis N, Durr A, Gugenheim M, Chneiweiss H, Mazzetti P, Brice A, et al. Polyneuropathy in autosomal dominant cerebellar ataxias: phenotype-genotype correlation. Muscle Nerve 1999;22(6):712-7.
    3. Abele M, Burk K, Andres F, Topka H, Laccone F, Bosch S, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I. Nerve conduction and evoked potential studies in families with SCA1, SCA2 and SCA3. Brain 1997;120 ( Pt 12):2141-8.
    4. Stevanin G, Durr A, Brice A. Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathology. Eur J Hum Genet 2000;8(1):4-18.
    5. Stevanin G, Durr A, David G, Didierjean O, Cancel G, Rivaud S, et al. Clinical and molecular features of spinocerebellar ataxia type 6. Neurology 1997;49(5):1243-6.
    6. Marie P. Sur L'heredoataxie cerebelleuse. Semanies de Medicine. 1893;13:444-447.
    7. Harding AE. The clinical features and classification of the late onset autosomal dominant cerebellar ataxias. A study of 11 families, including descendants of the 'the Drew family of Walworth'. Brain 1982;105(Pt 1):1-28.
    8. Harding AE. Clinical features and classification of inherited ataxias. Adv Neurol 1993;61:1-14.
    9. van Swieten JC, Brusse E, de Graaf BM, Krieger E, van de Graaf R, de Koning I, et al. A mutation in the fibroblast growth factor 14 gene is associated with autosomal dominant cerebellar ataxia [corrected]. Am J Hum Genet 2003;72(1):191-9.
    10. Nakamura K, Jeong SY, Uchihara T, Anno M, Nagashima K, Nagashima T, et al. SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded polyglutamine in TATA-binding protein. Hum Mol Genet 2001;10(14):1441-8.
    11. Chen DH, Brkanac Z, Verlinde CL, Tan XJ, Bylenok L, Nochlin D, et al. Missense mutations in the regulatory domain of PKC gamma: a new mechanism for dominant nonepisodic cerebellar ataxia. Am J Hum Genet 2003;72(4):839-49.
    12. Margolis RL, O'Hearn E, Holmes SE, Srivastava AK, Mukherji M, Sinha K. Spinocerebellar Ataxia Type 12. 1993.
    13. Matsuura T. [Molecular and genetic analysis of spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10)]. Rinsho Shinkeigaku 2008;48(11):823-5.
    14. Ikeda Y, Dalton JC, Day JW, Ranum LPW. Spinocerebellar Ataxia Type 8. 1993.
    15. Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski TJ, Jr., Servadio A, Beaudet AL, et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet 1993;4(3):221-6.
    16. Imbert G, Saudou F, Yvert G, Devys D, Trottier Y, Garnier JM, et al. Cloning of the gene for spinocerebellar ataxia 2 reveals a locus with high sensitivity to expanded CAG/glutamine repeats. Nat Genet 1996;14(3):285-91.
    17. Pulst SM, Nechiporuk A, Nechiporuk T, Gispert S, Chen XN, Lopes-Cendes I, et al. Moderate expansion of a normally biallelic trinucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 2. Nat Genet 1996;14(3):269-76.
    18. Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M, Aizawa M, Inoue M, Katayama S, et al. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nat Genet 1994;8(3):221-8.
    19. Cancel G, Abbas N, Stevanin G, Durr A, Chneiweiss H, Neri C, et al. Marked phenotypic heterogeneity associated with expansion of a CAG repeat sequence at the spinocerebellar ataxia 3/Machado-Joseph disease locus. Am J Hum Genet 1995;57(4):809-16.
    20. Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton DW, Amos C, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet 1997;15(1):62-9.
    21. David G, Abbas N, Stevanin G, Durr A, Yvert G, Cancel G, et al. Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion. Nat Genet 1997;17(1):65-70.
    22. Del-Favero J, Krols L, Michalik A, Theuns J, Lofgren A, Goossens D, et al. Molecular genetic analysis of autosomal dominant cerebellar ataxia with retinal degeneration (ADCA type II) caused by CAG triplet repeat expansion. Hum Mol Genet 1998;7(2):177-86.
    23. Nolte D, Sobanski E, Wissen A, Regula JU, Lichy C, Muller U. Spinocerebellar ataxia type 17 associated with an expansion of 42 glutamine residues in TATA-box binding protein gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010.
    24. Konagaya M, Sakai M, Kato T, Kuru S, Matsuoka Y, Sobue G, et al. [An autopsied case of dentato-rubro-pallido-luysian atrophy with atypical pathological lesions]. No To Shinkei 2002;54(6):513-20.
    25. Mandel JL. Human genetics. Breaking the rule of three. Nature 1997;386(6627):767-9.
    26. Koob MD, Moseley ML, Schut LJ, Benzow KA, Bird TD, Day JW, et al. An untranslated CTG expansion causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8). Nat Genet 1999;21(4):379-84.
    27. Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, Ikeuchi T, Maruyama M, Saito M, et al. A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA-binding protein gene: a new polyglutamine disease? Hum Mol Genet 1999;8(11):2047-53.
    28. Holmes SE, O'Hearn EE, McInnis MG, Gorelick-Feldman DA, Kleiderlein JJ, Callahan C, et al. Expansion of a novel CAG trinucleotide repeat in the 5' region of PPP2R2B is associated with SCA12. Nat Genet 1999;23(4):391-2.
    29. Polo JM, Calleja J, Combarros O, Berciano J. Hereditary ataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. An epidemiological and clinical study. Brain 1991;114 ( Pt 2):855-66.
    30. Hirayama K, Takayanagi T, Nakamura R, Yanagisawa N, Hattori T, Kita K, et al. Spinocerebellar degenerations in Japan: a nationwide epidemiological and clinical study. Acta Neurol Scand Suppl 1994;153:1-22.
    31. Orozco G, Estrada R, Perry TL, Arana J, Fernandez R, Gonzalez-Quevedo A, et al. Dominantly inherited olivopontocerebellar atrophy from eastern Cuba. Clinical, neuropathological, and biochemical findings. J Neurol Sci 1989;93(1):37-50.
    32. Sequeiros J, Coutinho P. Epidemiology and clinical aspects of Machado-Joseph disease. Adv Neurol 1993;61:139-53.
    33. Silveira I, Lopes-Cendes I, Kish S, Maciel P, Gaspar C, Coutinho P, et al. Frequency of spinocerebellar ataxia type 1, dentatorubropallidoluysian atrophy, and Machado-Joseph disease mutations in a large group of spinocerebellar ataxia patients. Neurology 1996;46(1):214-8.
    34. Leggo J, Dalton A, Morrison PJ, Dodge A, Connarty M, Kotze MJ, et al. Analysis of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6, dentatorubral-pallidoluysian atrophy, and Friedreich's ataxia genes in spinocerebellar ataxia patients in the UK. J Med Genet 1997;34(12):982-5.
    35. Schols L, Amoiridis G, Buttner T, Przuntek H, Epplen JT, Riess O. Autosomal dominant cerebellar ataxia: phenotypic differences in genetically defined subtypes? Ann Neurol 1997;42(6):924-32.
    36. Pareyson D, Gellera C, Castellotti B, Antonelli A, Riggio MC, Mazzucchelli F, et al. Clinical and molecular studies of 73 Italian families with autosomal dominant cerebellar ataxia type I: SCA1 and SCA2 are the most common genotypes. J Neurol 1999;246(5):389-93.
    37. Pujana MA, Corral J, Gratacos M, Combarros O, Berciano J, Genis D, et al. Spinocerebellar ataxias in Spanish patients: genetic analysis of familial and sporadic cases. The Ataxia Study Group. Hum Genet 1999;104(6):516-22.
    38. Stevanin G, Giunti P, Belal GD, Durr A, Ruberg M, Wood N, et al. De novo expansion of intermediate alleles in spinocerebellar ataxia 7. Hum Mol Genet 1998;7(11):1809-13.
    39. Rolfs A, Koeppen AH, Bauer I, Bauer P, Buhlmann S, Topka H, et al. Clinical features and neuropathology of autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA17). Ann Neurol 2003;54(3):367-75.
    40. Quan F, Janas J, Popovich BW. A novel CAG repeat configuration in the SCA1 gene: implications for the molecular diagnostics of spinocerebellar ataxia type 1. Hum Mol Genet 1995;4(12):2411-3.
    41. Goldfarb LG, Vasconcelos O, Platonov FA, Lunkes A, Kipnis V, Kononova S, et al. Unstable triplet repeat and phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1. Ann Neurol 1996;39(4):500-6.
    42. Yabe I, Sasaki H, Matsuura T, Takada A, Wakisaka A, Suzuki Y, et al. SCA6 mutation analysis in a large cohort of the Japanese patients with late-onset pure cerebellar ataxia. J Neurol Sci 1998;156(1):89-95.
    43. Padiath QS, Srivastava AK, Roy S, Jain S, Brahmachari SK. Identification of a novel 45 repeat unstable allele associated with a disease phenotype at the MJD1/SCA3 locus. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005;133B(1):124-6.
    44. Nardacchione A, Orsi L, Brusco A, Franco A, Grosso E, Dragone E, et al. Definition of the smallest pathological CAG expansion in SCA7. Clin Genet 1999;56(3):232-4.
    45. Zoghbi HY, Orr HT. Glutamine repeats and neurodegeneration. Annu Rev Neurosci 2000;23:217-47.
    46. Klement IA, Skinner PJ, Kaytor MD, Yi H, Hersch SM, Clark HB, et al. Ataxin-1 nuclear localization and aggregation: role in polyglutamine-induced disease in SCA1 transgenic mice. Cell 1998;95(1):41-53.
    47. Saudou F, Finkbeiner S, Devys D, Greenberg ME. Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions. Cell 1998;95(1):55-66.
    48. Hochstrasser M. Ubiquitin-dependent protein degradation. Annu Rev Genet 1996;30:405-39.
    49. Cummings CJ, Reinstein E, Sun Y, Antalffy B, Jiang Y, Ciechanover A, et al. Mutation of the E6-AP ubiquitin ligase reduces nuclear inclusion frequency while accelerating polyglutamine-induced pathology in SCA1 mice. Neuron 1999;24(4):879-92.
    50. Orr HT. Beyond the Qs in the polyglutamine diseases. Genes Dev 2001;15(8):925-32.
    51. Martin J, Van Regemorter N, Del-Favero J, Lofgren A, Van Broeckhoven C. Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) - correlations between phenotype and genotype in one large Belgian family. J Neurol Sci 1999;168(1):37-46.
    52. David G, Durr A, Stevanin G, Cancel G, Abbas N, Benomar A, et al. Molecular and clinical correlations in autosomal dominant cerebellar ataxia with progressive macular dystrophy (SCA7). Hum Mol Genet 1998;7(2):165-70.
    53. Holmes SE, O'Hearn E, Margolis RL. Why is SCA12 different from other SCAs? Cytogenet Genome Res 2003;100(1-4):189-97.
    54. Matilla A, Koshy BT, Cummings CJ, Isobe T, Orr HT, Zoghbi HY. The cerebellar leucine-rich acidic nuclear protein interacts with ataxin-1. Nature 1997;389(6654):974-8.
    55. La Spada AR, Fu YH, Sopher BL, Libby RT, Wang X, Li LY, et al. Polyglutamine-expanded ataxin-7 antagonizes CRX function and induces cone-rod dystrophy in a mouse model of SCA7. Neuron 2001;31(6):913-27.
    56. Sasaki H, Fukazawa T, Yanagihara T, Hamada T, Shima K, Matsumoto A, et al. Clinical features and natural history of spinocerebellar ataxia type 1. Acta Neurol Scand 1996;93(1):64-71.
    57. Burk K, Globas C, Bosch S, Klockgether T, Zuhlke C, Daum I, et al. Cognitive deficits in spinocerebellar ataxia type 1, 2, and 3. J Neurol 2003;250(2):207-11.
    58. Giunti P, Sabbadini G, Sweeney MG, Davis MB, Veneziano L, Mantuano E, et al. The role of the SCA2 trinucleotide repeat expansion in 89 autosomal dominant cerebellar ataxia families. Frequency, clinical and genetic correlates. Brain 1998;121 ( Pt 3):459-67.
    59. Tuite PJ, Rogaeva EA, St George-Hyslop PH, Lang AE. Dopa-responsive parkinsonism phenotype of Machado-Joseph disease: confirmation of 14q CAG expansion. Ann Neurol 1995;38(4):684-7.
    60. Schols L, Haan J, Riess O, Amoiridis G, Przuntek H. Sleep disturbance in spinocerebellar ataxias: is the SCA3 mutation a cause of restless legs syndrome? Neurology 1998;51(6):1603-7.
    61. Flanigan K, Gardner K, Alderson K, Galster B, Otterud B, Leppert MF, et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia with sensory axonal neuropathy (SCA4): clinical description and genetic localization to chromosome 16q22.1. Am J Hum Genet 1996;59(2):392-9.
    62. Ikeda Y, Dick KA, Weatherspoon MR, Gincel D, Armbrust KR, Dalton JC, et al. Spectrin mutations cause spinocerebellar ataxia type 5. Nat Genet 2006;38(2):184-90.
    63. Schols L, Kruger R, Amoiridis G, Przuntek H, Epplen JT, Riess O. Spinocerebellar ataxia type 6: genotype and phenotype in German kindreds. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64(1):67-73.
    64. Rub U, Brunt ER, Seidel K, Gierga K, Mooy CM, Kettner M, et al. Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7): widespread brain damage in an adult-onset patient with progressive visual impairments in comparison with an adult-onset patient without visual impairments. Neuropathol Appl Neurobiol 2008;34(2):155-68.
    65. Matsuura T. [Molecular and genetic analysis of spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10)]. Rinsho Shinkeigaku 2008;48(1):1-10.
    66. Zu L, Figueroa KP, Grewal R, Pulst SM. Mapping of a new autosomal dominant spinocerebellar ataxia to chromosome 22. Am J Hum Genet 1999;64(2):594-9.
    67. Houlden H. Spinocerebellar Ataxia Type 11. 1993.
    68. Worth PF, Giunti P, Gardner-Thorpe C, Dixon PH, Davis MB, Wood NW. Autosomal dominant cerebellar ataxia type III: linkage in a large British family to a 7.6-cM region on chromosome 15q14-21.3. Am J Hum Genet 1999;65(2):420-6.
    69. Herman-Bert A, Stevanin G, Netter JC, Rascol O, Brassat D, Calvas P, et al. Mapping of spinocerebellar ataxia 13 to chromosome 19q13.3-q13.4 in a family with autosomal dominant cerebellar ataxia and mental retardation. Am J Hum Genet 2000;67(1):229-35.
    70. Chen DH, Bird TD, Raskind WH. Spinocerebellar Ataxia Type 14. 1993.
    71. Storey E. Spinocerebellar Ataxia Type 15. 1993.
    72. Miyoshi Y, Yamada T, Tanimura M, Taniwaki T, Arakawa K, Ohyagi Y, et al. A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to chromosome 8q22.1-24.1. Neurology 2001;57(1):96-100.
    73. Toyoshima Y, Onodera O, Yamada M, Tsuji S, Takahashi H. Spinocerebellar Ataxia Type 17. 1993.
    74. Brkanac Z, Bylenok L, Fernandez M, Matsushita M, Lipe H, Wolff J, et al. A new dominant spinocerebellar ataxia linked to chromosome 19q13.4-qter. Arch Neurol 2002;59(8):1291-5.
    75. Schelhaas HJ, Verbeek DS, Van de Warrenburg BP, Sinke RJ. SCA19 and SCA22: evidence for one locus with a worldwide distribution. Brain 2004;127(Pt 1):E6; author reply E7.
    76. Knight MA, Gardner RJ, Bahlo M, Matsuura T, Dixon JA, Forrest SM, et al. Dominantly inherited ataxia and dysphonia with dentate calcification: spinocerebellar ataxia type 20. Brain 2004;127(Pt 5):1172-81.
    77. Storey E. Spinocerebellar Ataxia Type 20. 1993.
    78. Vuillaume I, Devos D, Schraen-Maschke S, Dina C, Lemainque A, Vasseur F, et al. A new locus for spinocerebellar ataxia (SCA21) maps to chromosome 7p21.3-p15.1. Ann Neurol 2002;52(5):666-70.
    79. Verbeek DS, van de Warrenburg BP, Wesseling P, Pearson PL, Kremer HP, Sinke RJ. Mapping of the SCA23 locus involved in autosomal dominant cerebellar ataxia to chromosome region 20p13-12.3. Brain 2004;127(Pt 11):2551-7.
    80. Stevanin G, Bouslam N, Thobois S, Azzedine H, Ravaux L, Boland A, et al. Spinocerebellar ataxia with sensory neuropathy (SCA25) maps to chromosome 2p. Ann Neurol 2004;55(1):97-104.
    81. Yu GY, Howell MJ, Roller MJ, Xie TD, Gomez CM. Spinocerebellar ataxia type 26 maps to chromosome 19p13.3 adjacent to SCA6. Ann Neurol 2005;57(3):349-54.
    82. Brusse E, de Koning I, Maat-Kievit A, Oostra BA, Heutink P, van Swieten JC. Spinocerebellar ataxia associated with a mutation in the fibroblast growth factor 14 gene (SCA27): A new phenotype. Mov Disord 2006;21(3):396-401.
    83. Misceo D, Fannemel M, Baroy T, Roberto R, Tvedt B, Jaeger T, et al. SCA27 caused by a chromosome translocation: further delineation of the phenotype. Neurogenetics 2009;10(4):371-4.
    84. Cagnoli C, Mariotti C, Taroni F, Seri M, Brussino A, Michielotto C, et al. SCA28, a novel form of autosomal dominant cerebellar ataxia on chromosome 18p11.22-q11.2. Brain 2006;129(Pt 1):235-42.
    85. Sato N, Amino T, Kobayashi K, Asakawa S, Ishiguro T, Tsunemi T, et al. Spinocerebellar ataxia type 31 is associated with "inserted" penta-nucleotide repeats containing (TGGAA)n. Am J Hum Genet 2009;85(5):544-57.
    86. Koide R, Onodera O, Ikeuchi T, Kondo R, Tanaka H, Tokiguchi S, et al. Atrophy of the cerebellum and brainstem in dentatorubral pallidoluysian atrophy. Influence of CAG repeat size on MRI findings. Neurology 1997;49(6):1605-12.
    87. Burke JR, Wingfield MS, Lewis KE, Roses AD, Lee JE, Hulette C, et al. The Haw River syndrome: dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) in an African-American family. Nat Genet 1994;7(4):521-4.