• Anatomía patológica de la Enfermedad de Parkinson

    Introducción

    Los criterios diagnósticos mayoritariamente aceptados para la EP consideran la neuropatología imprescindible para establecer el diagnóstico definitivo (Hughes et al., 1992, Gelb et al., 1999). Clásicamente los hallazgos característicos han sido la muerte neuronal progresiva en la SNc y la presencia de inclusiones conocidas como Cuerpos de Lewy (CL) en las células supervivientes de dicha localización (Forno, 1996). Los mecanismos etiopatogénicos desencadenantes de los cambios patológicos no se conocen claramente, pero las evidencias apuntan a un papel central del estrés oxidativo (Litvan et al., 2007a).
    La patología es lo que define a la EP como enfermedad multisistémica ya que no sólo afecta al sistema nervioso central (SNC), sino que también se distribuye por el sistema nervioso periférico (SNP) y al sistema nervioso entérico (SNE) (Braak and Del Tredici, 2008).
    En los últimos años se han revisado muchos conceptos de la neuropatología de la EP, especialmente en cuanto a su distribución y progresión y a la importancia y especificidad de los CL (Marras and Lang, 2008).
     
    Los Cuerpos de Lewy
    Los CL son inclusiones neuronales intra-citoplasmáticas formadas por agregados de más de 30 proteínas filamentosas anormales, predominantemente alfa-sinucleína (Tofaris and Spillantini, 2007). También pueden observarse agregados similares en los axones, las denominadas neuritas de Lewy (Braak et al., 1999). En condiciones normales esta proteína participa activamente en múltiples procesos celulares y los factores (genéticos o ambientales) que la conducen a agregar formando los CL son pobremente conocidos (Tofaris and Spillantini, 2007). De hecho se debate si estos agregados proteícos ejercen un efecto neurotóxico directo, serían el resultado de los mecanismos de defensa de la célula frente a la toxicidad de la proteína anómala o se producen por el fallo de dichos mecanismos protectores (Gispert-Sanchez and Auburger, 2006). Algunos autores replantean el hecho de que los CL sean imprescindibles en el proceso neurodegenerativo del Parkinson. Estudios neuropatológicos de familias con mutación parkin positiva han demostrado neurodegeneración en ausencia de CL en el cerebro (van de Warrenburg et al., 2001, Farrer et al., 2001) y aunque no se deba considerar a estos procesos EP idiopática, lo cierto es que la clínica es equivalente excepto en su inicio temprano. Por otro lado los agregados de alfa-sinucleína no son específicos del Parkinson, ya que están presentes en otros trastornos neurodegenerativos como la atrofia multisistémica (AMS), en que se localizan en mayor cantidad en las células gliales que en las neuronas, o la demencia por CL (DCL) que, aunque suelen tener una distribución difusa sobrepasando el tronco cerebral, puede tener una topografía idéntica a la de la EP (Tong et al., 2010). También se han observado CL en cerebros de adultos sin clínica parkinsoniana en vida, con una densidad progresivamente mayor a partir de los 60 años (Gibb and Lees, 1988,). Se desconoce si el propio envejecimiento neuronal normal se acompaña de CL o estos hallazgos corresponden a una fase premotora de la EP y los sujetos podían haber padecido síntomas como trastorno de del sueño en fase REM o estreñimiento (Boeve et al., 2001). En cualquier caso y recapitulando, el papel de los CL en la EP guarda todavía muchas incógnitas por esclarecer.
     
    Neurodegeneración
    El otro aspecto reconsiderado ha sido el patrón de progresión de la neurodegeneración. El debut clínico de la EP ocurre con la pérdida del 60-80% de terminales estriatales dopaminérgicos y el 40-50% de las neuronas pigmentadas (Bezard et al., 2001b). La afectación a nivel de SNc podría explicar los aspectos motores de la enfermedad (Harding et al., 2002), pero no justifica la clínica no motora ni la sintomatología premórbida de la misma (Braak et al., 1995). Por eso ha aumentado la creencia de una distribución más generalizada de neurodegeneración.
     
    Los estadios de Braak
    El neuropatólogo Braak ha sugerido seis estadios que explicarían la progresión clínico-patológica de la enfermedad (Braak et al., 2003a). Según esta teoría se iniciaría con la entrada en el SNE de un patógeno desconocido a través de la mucosa digestiva. Posteriormente se propagaría a los axones preganglionares del vago (que carecen de la envoltura de mielina protectora) (Rinaman et al., 2000) y de allí ascendería al SNC mediante transporte axonal retrógrado y transmisión transináptica (Braak et al., 2003b). También se pueden encontrar CL en estructuras olfatorias por lo que se pensó en una posible entrada vía bulbo olfatorio, aunque desde allí no progresan a estructuras cerebrales más profundas, por lo que se ha sugerido que su papel provenga de la deglución de secreciones nasales. En los estadios 1 y 2 de Braak los CL y neuritas de Lewy estarían limitados a estas estructuras del SNP y SNE y a ciertas estructuras del tronco cerebral pero sin afectación de la sustancia negra. Ya se manifestarían algunos síntomas no motores de la enfermedad. En el estadio 3 el proceso patológico alcanza regiones basales del mesencéfalo y prosencéfalo apareciendo inclusiones en la SNc. En el estadio 4 las inclusiones se extienden por los ganglios de la base y tálamo y comienzan a afectar al córtex (temporal antero-medial). Algunos pacientes en fase 3 y la mayoría en fase 4 ya presentan los síntomas motores del Parkinson. Finalmente en los estadios 5 y 6 los depósitos de alfa-sinucleína se extienden por el córtex hasta áreas premotoras y de asociación y suponen la aparición de clínica cognitiva. Este último estadio suele asociar diferentes grados de patología de Alzheimer (Burn, 2006).
     
    Aunque varios estudios clínico-patológicos han confirmado el esquema de Braak (Hely et al., 2008), éste no siempre correlaciona con la severidad clínica y duración del parkinsonismo ni con la cantidad de alfa-sinucleína ni la pérdida neuronal (Jellinger, 2009), por esa razón subyacen algunos puntos por esclarecer. Por ejemplo, si los centros medulares autonómicos están afectados en las fases iniciales, la clínica disautonómica precoz apoyaría el diagnóstico de EP y, sin embargo, orienta hacia la AMS. Por ello es posible que la presencia de agregados de alfa-sinucleína no sea suficiente para causar disfunción celular si no se asocia con otras alteraciones o, volviendo a lo comentado previamente sobre los CL, sería posible que su presencia fuera un mecanismo de defensa celular reactivo a una agresión en lugar de un agente neurotóxico per se (Litvan et al., 2007b). Estudios patológicos de pacientes con DCL confirmada en que la pérdida neuronal es limitada pese a la presencia de CL neocorticales apoyarían esta hipótesis, y quizás también el hecho que los CL desaparecen tras la muerte celular (a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Alzheimer en que la proteína tau permanece en el espacio extracelular).

     

    Aunque se ha ampliado notablemente su conocimiento, se necesitan más estudios anatomo-patológicos tanto en pacientes como en controles para esclarecer las incógnitas existentes, como el papel real de la alfa-sinucleína y su correlación topográfica con la neurodegeneración, la veracidad de los estadios de progresión de la patología de CL o la definición de asociaciones clínico-patológicas. Esto sin duda ayudará a una mejor clasificación de los distintos tipos de parkinsonismos relacionados o no con la alfa-sinucleína.

     

    BIBLIOGRAFÍA

    HUGHES, A. J., DANIEL, S. E., KILFORD, L. & LEES, A. J. 1992. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 55, 181-4.
    GELB, D. J., OLIVER, E. & GILMAN, S. 1999. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol, 56, 33-9.
    FORNO, L. S. 1996. Neuropathology of Parkinson's disease. J Neuropathol Exp Neurol, 55, 259-72.
    LITVAN, I., CHESSELET, M. F., GASSER, T., DI MONTE, D. A., PARKER, D., JR., HAGG, T., HARDY, J., JENNER, P., MYERS, R. H., PRICE, D., HALLETT, M., LANGSTON, W. J., LANG, A. E., HALLIDAY, G., ROCCA, W., DUYCKAERTS, C., DICKSON, D. W., BEN-SHLOMO, Y., GOETZ, C. G. & MELAMED, E. 2007a. The etiopathogenesis of Parkinson disease and suggestions for future research. Part II. J Neuropathol Exp Neurol, 66, 329-36.
    BRAAK, H. & DEL TREDICI, K. 2008. Invited Article: Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease. Neurology, 70, 1916-25.
    MARRAS, C. & LANG, A. 2008. Invited article: changing concepts in Parkinson disease: moving beyond the decade of the brain. Neurology, 70, 1996-2003.
    TOFARIS, G. K. & SPILLANTINI, M. G. 2007. Physiological and pathological properties of alpha-synuclein. Cell Mol Life Sci, 64, 2194-201.
    BRAAK, H., SANDMANN-KEIL, D., GAI, W. & BRAAK, E. 1999. Extensive axonal Lewy neurites in Parkinson's disease: a novel pathological feature revealed by alpha-synuclein immunocytochemistry. Neurosci Lett, 265, 67-9.
    GISPERT-SANCHEZ, S. & AUBURGER, G. 2006. The role of protein aggregates in neuronal pathology: guilty, innocent, or just trying to help? J Neural Transm Suppl, 111-7.
    VAN DE WARRENBURG, B. P., LAMMENS, M., LUCKING, C. B., DENEFLE, P., WESSELING, P., BOOIJ, J., PRAAMSTRA, P., QUINN, N., BRICE, A. & HORSTINK, M. W. 2001. Clinical and pathologic abnormalities in a family with parkinsonism and parkin gene mutations. Neurology, 56, 555-7.
    FARRER, M., CHAN, P., CHEN, R., TAN, L., LINCOLN, S., HERNANDEZ, D., FORNO, L., GWINN-HARDY, K., PETRUCELLI, L., HUSSEY, J., SINGLETON, A., TANNER, C., HARDY, J. & LANGSTON, J. W. 2001. Lewy bodies and parkinsonism in families with parkin mutations. Ann Neurol, 50, 293-300.
    TONG, J., WONG, H., GUTTMAN, M., ANG, L. C., FORNO, L. S., SHIMADZU, M., RAJPUT, A. H., MUENTER, M. D., KISH, S. J., HORNYKIEWICZ, O. & FURUKAWA, Y. 2010. Brain alpha-synuclein accumulation in multiple system atrophy, Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy: a comparative investigation. Brain, 133, 172-88.
    GIBB, W. R. & LEES, A. J. 1988. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 51, 745-52.
    BOEVE, B. F., SILBER, M. H., FERMAN, T. J., LUCAS, J. A. & PARISI, J. E. 2001. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord, 16, 622-30.
    BEZARD, E., DOVERO, S., PRUNIER, C., RAVENSCROFT, P., CHALON, S., GUILLOTEAU, D., CROSSMAN, A. R., BIOULAC, B., BROTCHIE, J. M. & GROSS, C. E. 2001b. Relationship between the appearance of symptoms and the level of nigrostriatal degeneration in a progressive 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned macaque model of Parkinson's disease. J Neurosci, 21, 6853-61.
    HARDING, A. J., BROE, G. A. & HALLIDAY, G. M. 2002. Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the temporal lobe. Brain, 125, 391-403.
    BRAAK, H., BRAAK, E., YILMAZER, D., SCHULTZ, C., DE VOS, R. A. & JANSEN, E. N. 1995. Nigral and extranigral pathology in Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl, 46, 15-31.
    BRAAK, H., DEL TREDICI, K., RUB, U., DE VOS, R. A., JANSEN STEUR, E. N. & BRAAK, E. 2003a. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging, 24, 197-211.
    RINAMAN, L., LEVITT, P. & CARD, J. P. 2000. Progressive postnatal assembly of limbic-autonomic circuits revealed by central transneuronal transport of pseudorabies virus. J Neurosci, 20, 2731-41.
    BRAAK, H., RUB, U., GAI, W. P. & DEL TREDICI, K. 2003b. Idiopathic Parkinson's disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm, 110, 517-36.
    BURN, D. J. 2006. Cortical Lewy body disease and Parkinson's disease dementia. Curr Opin Neurol, 19, 572-9.
    HELY, M. A., REID, W. G., ADENA, M. A., HALLIDAY, G. M. & MORRIS, J. G. 2008. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord, 23, 837-44.
    JELLINGER, K. A. 2009. Formation and development of Lewy pathology: a critical update. J Neurol, 256 Suppl 3, 270-9.
    LITVAN, I., HALLIDAY, G., HALLETT, M., GOETZ, C. G., ROCCA, W., DUYCKAERTS, C., BEN-SHLOMO, Y., DICKSON, D. W., LANG, A. E., CHESSELET, M. F., LANGSTON, W. J., DI MONTE, D. A., GASSER, T., HAGG, T., HARDY, J., JENNER, P., MELAMED, E., MYERS, R. H., PARKER, D., JR. & PRICE, D. L. 2007b. The etiopathogenesis of Parkinson disease and suggestions for future research. Part I. J Neuropathol Exp Neurol, 66, 251-7.