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Fecha publicación: 25-11-2012
Autor: Sagrario Manzano

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Origen: FreeDigitalPhotos.net

Me gustaría tener como punto de partida de esta reflexión una excelente revisión realizada por el Dr. Kayed del Mitchell Center for Nerodegenerative Diseases (Texas) sobre la inmunización pasiva frente los oligómeros de tau

La agregación patológica de la proteína asociada a microtúbulos (tau) denominada ovillos neurofibrilares (NFT) es un marcador histopatológico específico de la Enfermedad de Alzheimer y de otras muchas enfermedades neurodegenerativas. Las mutaciones de MAPT son responsables de Demencia frontotemporal con parkinsonismo por mutaciones en el cromosoma 17 (FTDP-17).

La correlación entre los NFT y la progresión de la enfermedad se ha estudiado extensamente con resultados contradictorios. Los denominados oligómeros de tau (agregados solubles) se constituyen quizás como “el eslabón perdido” que intenta arrojar luz al mar de sombras que supone la etiopatogenia de este conglomerado de enfermedades denominadas taupatías.

Los modelos transgénicos de tau y los cultivos celulares han demostrado que las especies más tóxicas son precisamente las formas solubles. En estudios realizados post-morten en cerebros de pacientes con EA se ha  podido detectar un incremento de los niveles de oligómeros de tau en el cortex frontal en estadio Braak y Braak I (estadios iniciales de la enfermedad de Alzheimer), cuando aun no se encuentran presentes los NFT. Por tanto este hallazgo se correlaciona con el hecho de que los oligómeros de tau son especies tóxicas de mayor magnitud que las formas insolubles estables denominadas NFT.

 

Por tanto los oligómeros de tau se erigen como diana terapéutica atractiva, no solo por su implicación en la Enfermedad de Alzheimer, sino en el amplio campo de las llamadas “demencias huérfanas”, carentes desgraciadamente de opciones terapéuticas en el momento actual.

Desde un punto de vista de la biología molecular, las aproximaciones al tratamiento anti-tau serían:
  - Inhibición de la hiperfosforilación de tau.
  - Activación de las vías de degradación proteolítica o proteosómica tales como, la capaína o PSA (puromycin-sensitive aminpeptidase).
  - Fármacos asociados a microtúbulos como el paclitaxel.
  - Inhibición de la agregación de tau.
  - Aclaramiento de los oligómeros de tau mediante inmunoterapia: el crecimiento exponencial de ensayos en modelos transgénicos teniendo como modelo esta vía terapéutica está siendo espectacular en los últimos años. Dentro de los modelos de imunización, la forma pasiva, es decir, la introducción de anticuerpos específicos frente a los oligómeros se erige como la diana más plausible. La vacunación anti-tau no ha demostrado los efectos adversos observados en los ensayos anti-Aβ, del tipo angiopatía amiloide o microhemorragias y ello es debido a varias hipótesis, siendo una de ellas la falta de especificidad de la proteína tau hacia los vasos sanguíneos.

A pesar de que la ubicación, presumiblemente intracelular, los oligómeros de la proteína tau suponen el mayor reto para las técnicas de inmunización. La literatura al respecto, sorprendentemente, revela que el aclaramiento de estas especies tóxicas se efectúa sin entrar dentro de la célula. La hipótesis sugiere que la depleción de los agregados extracelulares  por los anticuerpos rompe el equilibrio que existe entre los agregados intra y extracelular, provocando la salida de los primeros fuera de la célula.

A modo de conclusión, debemos reflexionar sobre el papel creciente de la biología molecular en el conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas. De su correcta tipificación clínica y su diagnóstico temprano va a depender la aplicabilidad de las nuevas terapias basadas en la etiopatogenia de la enfermedad.

 

La Dra. María Sagrario Manzano Palomo es neuróloga, trabaja en el Hospital U. Infanta Cristina (Parla-Madrid) y es miembro del comité coordinador del grupo de estudio de la neurología de la conducta y demencias de la Sociedad Española de Neurología.