• Encefalitis límbica paraneoplásica

    RESUMEN

    La encefalitis límbica paraneoplásica (ELP) es una de las formas de presentación más frecuentes del síndrome de encefalomielitis paraneoplásica. Se produce por afectación de la región medial de los lóbulos temporales, sobre todo el hipocampo, de lo que derivan sus manifestaciones clínicas características. La presentación clínica de la ELP clásica puede ser aguda o subaguda, con predominio inicial de las manifestaciones cognitivas y neuropsiquiátricas (cambios de carácter, irritabilidad, ansiedad, depresión, alteraciones del comportamiento, desorientación, inversión del ritmo sueño-vigilia y alucinaciones). A esto se superponen un déficit mnésico anterógrado y crisis parciales complejas. La ELP clásica se asocia a anticuerpos contra antígenos intracelulares (anti-Hu, anti-Ma2, anti-anfifisina, anti CV2/CRMP5). En los últimos años se han descrito nuevos anticuerpos contra proteínas de la membrana celular (anticuerpos contra el neuropilo del hipocampo), que incluyen los anti-canales de potasio voltaje-dependientes (anti-CPVD) (asociados ocasionalmente a cáncer de pulmón de células pequeñas o timoma, pero más frecuentemente no paraneoplásicos), los anti-receptor N-metil-D-aspartato (anti-rNMDA) (teratoma de ovario) y otros.
     
    El tratamiento de la ELP clásica debe iniciarse con inmunoterapia contra la inmunidad celular basada en corticoides y apoyada en inmunosupresores (sobre todo ciclofosfamida), junto al tratamiento del tumor primario. El tratamiento puede lograr estabilización del síndrome neurológico, pero raramente su mejoría (salvo en pacientes con anticuerpos anti-Ma2). Los pacientes con anticuerpos contra el neuropilo del hipocampo pueden mejorar con terapia inmunosupresora.

     

    INTRODUCCIÓN
     
    La encefalitis límbica paraneoplásica (ELP) es una de las formas de presentación más frecuentes del síndrome de encefalomielitis paraneoplásica. Se produce por afectación de la región medial de los lóbulos temporales, sobre todo el hipocampo, de lo que derivan sus manifestaciones clínicas características. En dos tercios de los pacientes se añaden más tarde en el curso de la enfermedad manifestaciones clínicas de afectación de otras estructuras del Sistema Nervioso, desarrollando una encefalomielitis paraneoplásica (DeAngelis et al; 2009). En los últimos años se han identificado nuevas variantes de este síndrome asociadas a diferentes tipos de anticuerpos, que producen el síndrome de ELP con sutiles diferencias clínicas características.

     

    ETIOPATOGENIA/FISIOPATOLOGÍA
     
    La lesión del hipocampo en estos pacientes está mediada por anticuerpos contra diferentes estructuras del hipocampo. Los anticuerpos anti-Hu/ANNA-1 se dirigen contra antígenos intracelulares neuronales, presentes en todo el neuroeje, por lo que la ELP en estos pacientes suele encuadrarse dentro del síndrome de encefalomielitis/neuronopatía sensitiva anti-Hu. Se asocia principalmente a carcinoma microcítico de pulmón. Otros anticuerpos clásicos contra antígenos intracelulares que pueden producir ELP son los anti-Ma2 (cáncer testicular, carcinoma de pulmón no de células pequeñas, cáncer de mama), anti-anfifisina (mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas) y los anti-CV2/CRMP5 (timoma, cáncer de pulmón) (Dalmau et al; 2007).
     
    Los anticuerpos contra proteínas de la membrana celular (anticuerpos contra el neuropilo del hipocampo) incluyen los anti-canales de potasio voltaje-dependientes (anti-CPVD) (asociados ocasionalmente a cáncer de pulmón de células pequeñas o timoma, pero más frecuentemente no paraneoplásicos), los anti-receptor N-metil-D-aspartato (anti-rNMDA) (teratoma de ovario) y otros anticuerpos aun no completamente caracterizados contra otras estructuras de membrana del neuropilo del hipocampo, como los anti-rAMPA y anti-rGABAB, asociados a tumores varios (carcinoma microcítico de pulmón, cáncer de mama, tumores de timo, linfoma de Hodgkin) (Ances et al; 2005, Dalmau et al; 2007, Graus et al; 2010).
     
    ANATOMÍA PATOLÓGICA
     
    Se encuentran microgliosis, pérdida neuronal e infiltrados inflamatorios en el hipocampo.
     
    MANIFESTACIONES CLÍNICAS
     
    La presentación clínica de la ELP clásica puede ser aguda o subaguda, con predominio inicial de las manifestaciones cognitivas y neuropsiquiátricas en forma de cambios de carácter, irritabilidad, ansiedad, depresión, alteraciones del comportamiento, desorientación, inversión del ritmo sueño-vigilia y alucinaciones. A esto se superponen un déficit mnésico anterógrado con ausencia de fijación de nueva información, con relativa preservación de la memoria retrógrada, y crisis parciales complejas (DeAngelis et al; 2009, Dalmau et al; 2007). En fases más avanzadas, en algunos casos puede haber trastornos del movimiento hipo o hipercinéticos, trastornos autonómicos y endocrinos, y disminución del nivel de consciencia. Las ELP clásicas con anticuerpos contra antígenos intracelulares (Hu, Ma-2, CV2, anfifisina) pueden asociar manifestaciones clínicas dependientes de los síndromes acompañantes que cada uno de ellos produce (Dalmau et al; 2004, Dalmau et al; 2008, Graus et al; 2001). Los pacientes con ELP asociada a anticuerpos contra el neuropilo no bien caracterizados tienen un curso clínico similar a los de la ELP clásica (Dalmau et al; 2007, Graus et al; 2010).
     
    La ELP con anticuerpos anti-CPVD suele asociar hiponatremia, aunque ésta también ocurre en aproximadamente un 10% de los pacientes con ELP clásica por síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Además, puede asociarse a otras manifestaciones de la actividad de los anticuerpos anti-CPVD como son síndromes de hiperexcitabilidad muscular (neuromiotonía o síndrome de Isaac; síndrome de calambres-fasciculaciones), trastorno de conducta en fase REM del sueño, afectación del Sistema Nervioso Autónomo, o del Sistema Nervioso Periférico (síndrome de Morvan) (Iranzo et al; 2006, Liguori et al; 2001).
     
    La ELP con anticuerpos anti-rNMDA suelen producir un cuadro clínico muy abigarrado que inicialmente es similar a la ELP clásica, pero que conduce rápidamente a una disminución del nivel de consciencia con crisis parciales complejas o generalizadas que requieren tratamiento en unidades de cuidados intensivos por las crisis rebeldes o por alteraciones autonómicas graves, sobre todo hipoventilación central. Un 60% de los pacientes tienen trastornos del movimiento hipercinéticos asociados (mioclonías, coreoatetosis, balismo).
     
    DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
     
    El electroencefalograma suele mostrar actividad epileptiforme o enlentecimiento focal en región temporal uni o bilateral. El análisis del líquido cefalorraquídeo demuestra un patrón inflamatorio con pleocitosis mononuclear discreta, hiperproteinorraquia, y detección de bandas oligoclonales. La resonancia magnética cerebral suele mostrar hiperintensidad de señal de los lóbulos temporales, sobre todo en la región medial, en secuencias T2 y FLAIR, y en ocasiones hay captación de contraste. La tomografía por emisión de positrones (PET) es una herramienta complementaria que puede ser útil en los casos en los que no se identifican alteraciones evidentes en la resonancia magnética, demostrando hipermetabolismo en los lóbulos temporales (Ances et al; 2005).
     
    La ELP con anti-CPVD tiene un líquido cefalorraquídeo normal o con mínimos cambios inflamatorios. La resonancia magnética cerebral muestra los hallazgos similares a los de la ELP clásica.
     
    La ELP con anti-rNMDA, por el contrario, suele tener una resonancia magnética cerebral normal y un líquido cefalorraquídeo inflamatorio.
     
    El diagnóstico diferencial debe establecerse, principalmente, con alteraciones autoinmunes e infecciosas (sobre todo encefalitis virales y enfermedad de Whipple) (Dalmau et al; 2007, Dalmau et al; 2008, Rosenfeld MR et al; 2010, Stubgen; 1998).
     
    TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
     
    El tratamiento de la ELP clásica debe iniciarse con inmunoterapia contra la inmunidad celular basada en corticoides y apoyada en inmunosupresores (sobre todo ciclofosfamida), junto al tratamiento del tumor primario (Vedeler et al; 2006, Dalmau et al; 2007). El pronóstico es de estabilización del síndrome neurológico en los casos con respuesta al tratamiento, excepto el 30% de los pacientes que mejoran con anticuerpos anti-Ma2 (Dalmau et al; 2004, Gultekin et al; 2000). 
     
    El tratamiento de la ELP con anti-CPVD se realiza con corticoides en combinación con inmunoglobulinas o plasmaféresis, en general con buena respuesta, aunque puede haber recurrencias (Vincent et al; 2004).
     
    Los pacientes con anti-rNMDA frecuentemente requieren tratamiento sintomático con neurolépticos y anticomiciales antes de acabar en una unidad de cuidados intensivos para recibir tratamiento bajo sedación e intubación. La extirpación del teratoma ovárico y el tratamiento con inmunoterapia suelen revertir de forma completa o casi completa el cuadro clínico.
     
    Los pacientes con ELP con anticuerpos contra el neuropilo no bien caracterizados tienen una buena respuesta a la inmunoterapia con corticoides, plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas, con mejoría del cuadro clínico (Bataller et al; 2007, Rosenfeld et al; 2010).
     

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